104632-25-9
中文名稱
鹽酸普拉克索
英文名稱
Pramipexole Impurity 4
CAS
104632-25-9
分子式
C10H19Cl2N3S
MDL 編號(hào)
MFCD00876894
分子量
284.25
MOL 文件
104632-25-9.mol
更新日期
2025/03/19 09:33:56
104632-25-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
S(-)-2-氨基-6-正丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽鹽酸普拉克索
英文別名
PRAMIPEXOLE DIHYDROCHLORIDEPRAMIPEXOLE HCL
PRAMIPEXOLE HYDROCHLORIDE
PRAMIPEXOL HCL
(s)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazole dihydrochloride
PramipexoleDihcl
(S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol2HCltetrahydrobenzothiazol
(s)-4,5,6,7-Tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazolediamine, Dihydrochloride
所屬類別
原料藥：帕金森綜合癥藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)288-290°C
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度H2O：>20mg/mL
形態(tài)粉末
顏色白色至灰白色
水溶解性H2O: >20mg/mL
InChIKeyQMNWXHSYPXQFSK-KLXURFKVSA-N
CAS 數(shù)據(jù)庫104632-25-9(CAS DataBase Reference)
常見問題列表
治療帕金森藥物
鹽酸普拉克索是一種治療帕金森綜合征藥物，屬選擇性非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，由德國勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司研發(fā)成功，是目前全球處方用量最大的多巴胺受體激動(dòng)劑，1997年5月首次獲得美國FDA批準(zhǔn)用于特發(fā)性帕金森病的治療，能減輕患者的癥狀和體征，可以單獨(dú)或與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用，在美國上市銷售的商品名Mirapex，是FDA在過去6年中首次批準(zhǔn)用于帕金森的藥物。2007年在中國上市，商品名森福羅，用來治療特發(fā)性帕金森病的體征和癥狀，單獨(dú)(無左旋多巴)或與左旋多巴聯(lián)用。鹽酸普拉克索治療帕金森病的兩大療效特點(diǎn)：
1，緩解帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀：帕金森病是由于腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失引起多巴胺缺乏，導(dǎo)致患者出現(xiàn)震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩等一系列癥狀。鹽酸普拉克索可高度選擇性地作用于多巴胺能D2和D3受體，激動(dòng)腦內(nèi)多巴胺的釋放，改善運(yùn)動(dòng)癥狀。Shannon等的研究顯示，早期帕金森病患者接受普拉克索單藥治療后，可有效控制運(yùn)動(dòng)癥狀，幫助早期患者維持日常生活能力。普拉克索聯(lián)合左旋多巴還能有效改善晚期帕金森病患者的ADL評(píng)分和運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分，使晚期帕金森病患者生命更具活力。
2，顯著改善帕金森病患者伴發(fā)的抑郁癥狀：鹽酸普拉克索是多巴胺D2、D3受體激動(dòng)劑，而多巴胺D3受體系統(tǒng)可能與患者的情緒和行為相關(guān)，普拉克索可以選擇性地刺激D3受體，且其對(duì)D3受體的激動(dòng)作用更高于D2受體，可明顯緩解抑郁癥狀。在意大利Barone等的研究中，伴發(fā)抑郁的帕金森病患者分別接受普拉克索或舍曲林治療后，普拉克索組抑郁癥狀緩解患者的比例明顯高于舍曲林組。研究者認(rèn)為，多巴胺受體激動(dòng)劑（普拉克索）可替代抗抑郁藥來治療帕金森病患者的抑郁。
普拉克索對(duì)受損的神經(jīng)元有保護(hù)效果，抖動(dòng)癥狀控制得也很好，副作用在帕金森領(lǐng)域內(nèi)最少，并且后期調(diào)藥空間較大，利于后續(xù)治療，可避免因長期使用左旋多巴造成的神經(jīng)損害，延緩需要左旋多巴治療的時(shí)間，減少左旋多巴的劑量。
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毒理研究
遺傳毒性：普拉克索Ames實(shí)驗(yàn)、HGRRT V79基因突變?cè)囼?yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：生育力實(shí)驗(yàn)中，大鼠給予普拉克索2.5mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量（1.5mg,tid）的5.4倍），可見動(dòng)情周期延長，著床率降低，這可能與普拉克索導(dǎo)致的血清催乳素水平降低有關(guān)（在大鼠早期妊娠中，胚胎的著床和維持需要催乳素，而家兔和人則不需要）。妊娠大鼠于致畸敏感期給予普拉克索1.5mg/kg天（按血漿AUC推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量時(shí)AUC的4.3倍），可總吸收胎發(fā)生率增加，這可能與普拉克索導(dǎo)致的血清催乳素水平降低有關(guān)。妊娠家兔于致畸敏感期給予普拉克索10mg/kg/天（血漿AUC為人給予最大推薦劑量時(shí)AUC的71倍），未見異常。妊娠大鼠圍產(chǎn)期給予普拉克索0.5mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于人的最高臨床推薦劑量）或更高劑量，子代大鼠出生后生長未受不良影響。
致癌性：小鼠與大鼠摻食法分別給予普拉克索0.3、2、10mg/kg/天（按mg/m2推算，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量的0.3、2.2和11倍）或0.3、2、8mg/kg/天（按血漿AUC推算，分別相當(dāng)于人最大推薦劑時(shí)AUC的0.3、2.5和12.5倍），未見腫瘤發(fā)生率增加。
治療早期帕金森病臨床評(píng)價(jià)
4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)了普拉克索治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀的有效性。德國的前瞻性臨床觀察研究證實(shí)普拉克索對(duì)PD的運(yùn)動(dòng)不能、僵直以及震顫等癥狀的療效。最為嚴(yán)謹(jǐn)、觀察時(shí)間最長的研究當(dāng)屬美國和加拿大帕金森病研究小組(PSG)進(jìn)行的為期4年的多中心、雙盲、平行、隨機(jī)對(duì)照研究，該研究比較了普拉克索和左旋多巴作為單藥治療早期PD長期療效；主要結(jié)局變量為：首次出現(xiàn)多巴胺能并發(fā)癥(療效減退、運(yùn)動(dòng)障礙和“開關(guān)”運(yùn)動(dòng)波動(dòng))的時(shí)間，統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表(UPDRS)和生活質(zhì)量量表的變化。治療2年后分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)；普拉克索組多巴胺能并發(fā)癥的發(fā)生率(28%)明顯低于左旋多巴組(51%)(OR值0.45，P<0.001)；與基線期相比，普拉克索組2年后UPDRS總分提高了4.5分，明顯低于左旋多巴組(9.2分)(P<0.001)。治療4年后分析發(fā)現(xiàn)：普拉克索組運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率(24.5%)明顯低于左旋多巴組(54%)(OR值0.37，P<0.001)，普拉克索組療效減退的發(fā)生率(47%)明顯低于左旋多巴組(62.7%) (OR值0.68，P=0.02)。但普拉克索組運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)僵的發(fā)生率(37.1%)大于左旋多巴組(25.3%)(P=0.01)；與基線期相比，普拉克索組4年后UPDRS總分改善[(-3.2±17.3)分]要低于左旋多巴組[(2.0±15.4)分](0.03)。另外，2組之間生活質(zhì)量的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究提示，雖然普拉克索在緩解PD癥狀方面略遜于左旋多巴，但普拉克索可以明顯降低多巴胺能運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。由于年輕PD患者出現(xiàn)多巴胺能運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的可能性高于老年患者，因此，年輕PD患者應(yīng)早期使用普拉克索單藥治療。
晚期帕金森病(PD)
1995年就有報(bào)道稱，普拉克索治療晚期PD有效。1997年美國Lieberman等發(fā)表了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照多中心研究的結(jié)果，該研究旨在評(píng)價(jià)普拉克索對(duì)正在接受左旋多巴治療并且已經(jīng)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)的晚期PD患者的療效和安全性。研究共納入了360例患者，結(jié)果顯示，普拉克索能改善患者“開”和“關(guān)”期間的運(yùn)動(dòng)癥狀，減少“關(guān)”的時(shí)間以及減輕“關(guān)”期間癥狀的嚴(yán)重程度，減少左旋多巴的用量。國內(nèi)的一項(xiàng)為期12周的普拉克索治療帕金森病的多中心、隨機(jī)、雙盲、溴隱亭對(duì)照臨床研究網(wǎng)發(fā)現(xiàn)，在UPDRS II～Ⅳ總評(píng)分變化≥30%的受試者比例、研究者整體臨床評(píng)價(jià)和藥物的起效時(shí)間等方面，普拉克索均優(yōu)于溴隱亭(P<0.05)。歐洲進(jìn)行了一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)普拉克索對(duì)于晚期PD患者長期療效的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，該研究共納入了354例正在接受左旋多巴治療并且有癥狀波動(dòng)的晚期PD患者，其中174例患者接受普拉克索和左旋多巴治療，180例患者接受安慰劑和左旋多巴治療，觀察時(shí)間最長達(dá)57個(gè)月。研究結(jié)果顯示：普拉克索可使UPDRS II和Ⅲ部分的總分提高30%，每天可減少2.5 h癥狀波動(dòng)中“關(guān)”的時(shí)間；普拉克索還可明顯緩解靜止性震顫。不僅如此，普拉克索組中39.1%的患者減少了左旋多巴的用量，而安慰劑組則只有12.8%。以上研究表明，普拉克索作為左旋多巴的附加治療對(duì)于晚期PD有效。
該藥不僅能有效改善早期及晚期帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，延緩和減輕左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生和程度，還能緩解帕金森病伴發(fā)的抑郁癥狀。該藥具有療效快，作用持久，用藥較為安全，毒副作用小的特點(diǎn)，并且在改善晚期PD的功能障礙上優(yōu)于溴隱亭，在臨床上受到醫(yī)生及PD患者的認(rèn)可和接受。