N-亞硝基拉貝洛爾

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• 產品信息

• 產品編號：L041011

• 英文名：N-Nitroso Labetalol

• 英文別名：2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(nitroso(4-phenylbutan-2-yl)amino)ethyl)benzamide

• CAS 號：2820170-74-7

• 分子式：C19H23N3O4

• 分子量：357.41

• 優(yōu)勢：作為拉貝洛爾 N - 亞硝基雜質標準品，化學結構明確且經過單晶衍射驗證，純度≥99.0%（HPLC 歸一化法），在 - 20℃避光條件下穩(wěn)定性可達 36 個月以上。其極低的背景干擾適用于超痕量檢測（如 LC-MS/MS 的 LOQ 低至 0.1 ng/mL），滿足 FDA、EMA 對遺傳毒性雜質（GTIs）的嚴苛檢測要求。

• 應用：

• 遺傳毒性雜質檢測：用于建立拉貝洛爾原料藥及制劑中 N - 亞硝基雜質的 LC-MS/MS 檢測方法，定量限（LOQ）可達 0.1 ppm，符合 ICH M7 (R1) 對亞硝胺類雜質的控制要求。

• 工藝溯源分析：通過同位素示蹤技術（如 15N 標記）研究該雜質在拉貝洛爾合成中的生成路徑（如硝基化反應副產物），優(yōu)化工藝參數（如減少亞硝酸鈉用量、控制酸性條件）以降低雜質水平。

• 穩(wěn)定性研究：在加速降解試驗（60℃/RH75%）中，監(jiān)測該雜質在制劑中的含量變化，評估包裝材料（如鋁塑泡罩）對亞硝基化合物的阻隔效果。

• 合規(guī)性支持：為藥品注冊申報（如 ANDA、NDA）提供雜質對照品，助力通過 FDA 現場核查（FDA PAIs）。

• 背景描述：拉貝洛爾是 β/α1 受體阻滯劑，用于治療高血壓。亞硝基雜質（如 N-Nitroso Labetalol）因可能誘發(fā)基因突變而被列為遺傳毒性雜質（GTIs）。2020 年 EMA 曾因某批次拉貝洛爾注射液中該類雜質超標啟動全球召回，凸顯了雜質控制的重要性。目前各國藥典要求對該類雜質進行源頭控制和終端檢測，推動了高純度標準品的需求。

• 研究現狀：

• 檢測技術：采用超高效液相色譜 - 三重四極桿質譜（UPLC-MS/MS），以 C18 色譜柱（1.7μm, 2.1×100mm）和梯度洗脫（0.1% 甲酸水 - 乙腈），實現該雜質與主峰的基線分離（分離度＞2.5），檢測靈敏度較傳統(tǒng) HPLC 提升 100 倍。

• 形成機制：研究表明，該雜質主要在酸性條件下由拉貝洛爾結構中的仲胺基團與亞硝酸根離子反應生成，pH＜3.5 時生成速率顯著增加。通過調節(jié)反應體系 pH 至中性（pH 6.5-7.0），可使雜質生成量降低 90% 以上。

• 毒理學數據：基于毒理學關注閾值（TTC）理論，該雜質的每日允許攝入量（TDI）為 1.5 μg / 天，推動藥品標準中其限度設定為≤0.3 ppm（以日劑量 5 mg 計算）。目前已有企業(yè)通過催化加氫工藝將其含量控制在 0.05 ppm 以下。

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