化合物簡介

基本信息

中文名稱：地爾硫卓

英文名稱：diltiazem

英文別名：Coras;Adizem XL;TILDIEM300LP;Diltiazem;DILTIAZEN;

CAS號：42399-41-7

分子式：C22H26N2O4S

結構式：

分子量：414.51800

精確質量：414.16100

PSA：84.38000

LogP：3.43350

物化性質

密度：1.26 g/cm3

沸點：594.4oC at 760 mmHg

閃點：313.3oC

概況

鈣離子拮抗劑在臨床上作為治療冠心病、高血壓病、心絞痛、心律失常以及其他心血管系統(tǒng)疾病已經取得諸多成果 。 地爾硫卓為非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的代表藥物，對心血管的作用介于苯烷胺類及二氫吡啶類之間，具有輕度的周圍血管擴張作用并能增加冠脈及腎血流，已廣泛用于缺血性心臟病及高血壓的治療。在日本，歐洲及美國對其有效性都進行了大量臨床研究。地爾硫通過作用于冠脈血管及末梢血管的血管平滑肌及房室結，抑制鈣離子向細胞內流入而顯示血管擴張作用及延長房室結傳導時間的作用，從而對高血壓、心律不齊、心絞痛有效。 目前地爾硫及其它房室結阻滯劑在大多數病人作為控制室率的一線藥物使用。其治療心率失常的機制為:通過抑制鈣離子內流使4相自動除極斜率下降，有抑制竇房結及房室結自律性抑制房室結傳導性，但對房室旁路無明顯抑制作用；抑制心房電刺激引起的室上性快速心律不齊；此外尚有擴血管及輕度負性肌力作用。 另外，地爾硫與利尿劑、β受體拮抗劑或利尿劑加β受體拮抗劑相比，對防治中風、心肌梗死及其它心血管死亡一樣有效。地爾硫在降低心血管并發(fā)癥方面較二氫吡啶類鈣拮抗劑更有效。其可能機制為其逆轉左室肥厚的功能；地爾硫較二氫吡啶類鈣拮抗劑相比其交感興奮性較低，且沒有二氫吡啶類鈣拮抗劑常有的腿腫、臉紅等并發(fā)癥。地爾硫與噻嗪類利尿劑及β受體拮抗劑相比，其總死亡率及主要心血管事件發(fā)生率無明顯差異。 作為非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑的代表藥物，地爾硫卓能夠在動作電位 2 相與慢鈣離子通道結合，防止鈣離子向細胞內流動，使冠狀動脈和外周血管明顯擴張。地爾硫卓同時還可阻斷鉀離子外流和鈉離子內流，延長房室結的有效不應期。對動脈血管有較強的擴張作用，降低周圍血管阻力故產生明顯的降壓作 用，可以消除冠脈血管痙攣，增加冠狀動脈供血，改善心肌血供。此外對兒茶酚 胺、乙酰膽堿、組胺等血管活性物質和血小板具有一定抑制作用 。 地爾硫卓作為一種選擇性非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑。 在治療心血管疾病方面應用范圍較廣，療效較顯著。通過抑制鈣離子向末梢血管、冠狀血管平滑肌細胞及房室結細胞內流而達到擴張血管、松弛周圍動脈血管的平滑肌，使外周血管阻力下降而發(fā)揮其降壓作用，臨床可用于各種性質高血壓，尤其對高血壓急癥合并心律失常、心絞痛患者尤為適用，鈣通道阻滯對缺血性急性腎衰有防治作用，在高血壓患者中對腎臟有一定保護作用。缺點是地爾硫卓口服制劑的生物利用度比較低，血藥濃度達峰時間較長，所以地爾硫卓口服制劑臨床主要用 于輕微高血壓患者及變異型心絞痛的治療。 地爾硫卓用于高血壓治療時，要求藥物起效迅速，短時間內能夠達到治療目的，這樣才能確?；颊甙衅鞴俚膿p害降到最低。而且持續(xù)時間短，停藥后作用消失快。因此應該首選靜脈用藥，靜脈用藥可以精確調控。

藥理毒理

1．本品為非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，其作用與心肌與血管平滑肌除極時抑制鈣離子內流有關。

2．本品可以有效地擴張心外膜和心內膜下的冠狀動脈，緩解自發(fā)性心絞痛或由麥角新誘發(fā)冠狀動脈痙攣所致心絞痛；通過減慢心率和降低血壓，減少心肌需氧量，增加運動耐量并緩解勞力型心絞痛。

3． 本品使血管平滑肌松弛，周圍血管阻力下降，血壓降低。其降壓的幅度與高血壓的程度有關，血壓正常者僅使血壓輕度下降。

4． 本品有負性肌力作用，并可減慢竇房結和房室結的傳導。

致癌、致突變和生殖毒性作用 有報告大鼠服用本品24個月，小鼠服用本品21個月未發(fā)現(xiàn)致癌作用。體外細菌實驗未發(fā)現(xiàn)致突變作用。動物實驗證實本品對生育力無明顯作用。

藥動學

口服吸收迅速且完全，長期給藥后吸收率可大于90%，但由于肝臟的首過效應，生物利用度僅45%左右。口服后10～15min開始起效，Cmax為1～2h，蛋白結合率為80%，主要分布在心、肝、腎等各種器官和組織。靜脈注射后，藥物迅速出現(xiàn)在膽汁和胃腸道中，說明其存在著肝腸循環(huán)過程。半衰期為4～6h，96%～99%在肝臟代謝，其代謝產物也有活性，代謝產物60%經糞便排泄，40%經尿排出。 ^[3]

適應證

1.心絞痛，包括由冠狀動脈痙攣或狹窄所致的心絞痛，如靜息性心絞痛、變異型心絞痛或勞力性心絞痛。

2.高血壓，可單用或與其他抗高血壓藥物合用。

3.室上性快速心律失常。注射劑可用于轉復陣發(fā)性室上性心動過速、控制心房顫動或心房撲動的心室率。

4.肥厚性心肌病。 ^[3]

禁忌證

1.對地爾硫卓或其他鈣通道阻滯藥過敏。

2.病竇綜合綜合征、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯引起心動過緩并缺乏有效的人工心臟起搏。

3.嚴重低血壓或心源性休克。

4.急性心肌梗死伴肺充血。

5.存在房室旁道（如WPW綜合征、LGL綜合征）或短PR綜合征的心房顫動或心房撲動時禁止靜脈給藥。

6.室性心動過速禁止靜脈給藥。

7.新生兒禁用含苯甲醇的注射劑。

8.孕婦禁用注射劑。 ^[3]

劑型與規(guī)格

1.（合心爽）30mg，（恬爾心）30mg。

2.緩釋片劑：（蒂爾?。?00mg。

3.膠囊：（合貝爽）90mg。 ^[3]

用法用量

合心爽，每次半片至2片，每天3次；合貝爽，每次90mg，每天2次；蒂爾丁，每次1粒，每天1次。 ^[3]

不良反應

常見：浮腫、頭痛、惡心、眩暈、皮疹、無力。罕見：

1. 心血管系統(tǒng)：房室傳導阻滯、心動過緩、束支傳導阻滯、充血性心衰、心電圖異常、低血壓、心悸、暈厥、心動過速、室性早搏。

2. 神經系統(tǒng)：多夢、遺忘、抑郁、步態(tài)異常、幻覺、失眠、神經質、感覺異常、性格改變、嗜睡、震顫。

3. 消化系統(tǒng)：厭食、便秘、腹瀉、味覺障礙、消化不良、口渴、嘔吐、體重增加、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶輕度升高。

4. 皮膚：瘀點、光敏感、瘙癢、蕁麻疹。

5. 其他：弱視、CPK升高、口干、呼吸困難、鼻出血、易激惹、高血糖、高尿酸血癥、陽痿、肌痙攣、鼻充血、多尿、夜尿增多、耳鳴、骨關節(jié)痛、脫發(fā)、多形性紅斑、錐體外系綜合征、齒齦增生、溶血性貧血、出血時間延長、白細胞減少、紫癜、視網膜病變、血小板減少、剝脫性皮炎。

注意事項

1.（1）充血性心力衰竭。（2）左心功能不全在使用β-受體阻滯藥的患者。（3）低血壓。（4）肝功能或腎功能損害者。（5）陣發(fā)性室上性心動過速轉律慎用靜脈制劑。（6）Ⅰ度房室傳導阻滯慎用靜脈制劑。（7）胃腸運動增高或胃腸梗阻時慎用緩釋劑。

2.藥物對老人的影響：高齡患者用藥時應從低劑量開始。

3.藥物對哺乳的影響：地爾硫卓對母乳喂養(yǎng)的影響尚存在爭議，但地爾硫卓可從乳汁排出，且在乳汁中的濃度接近于血藥濃度，因而在哺乳期間不推薦使用地爾硫卓。如哺乳婦女確有必要使用地爾硫卓，須停止母乳喂養(yǎng)。

4.地爾硫卓在肝內代謝由腎和膽汁排泄，長期給藥應定期監(jiān)測肝、腎功能。使用注射劑時應持續(xù)心電監(jiān)護、頻繁測量血壓，并應配置心臟復律除顫器等急救復蘇設備。

5.劑量應個體化。一天分數次口服時，可在餐前或臨睡時服，劑量每1～2天逐漸增加，直到獲得適合的效應。停藥時應逐漸減量，不能突然停藥，以免出現(xiàn)高血壓反跳或心絞痛。

6.緩釋膠囊應整個吞服，不要分開、咀嚼或粉碎。

7.注射劑在臨用前溶解于5ml注射用水，溶解后呈無色澄明液體。如與其他藥劑混合后pH越過8，可能析出結晶。

8.在使用注射劑治療寬QRS波心動過速前，必須仔細鑒別是室性心動過速還是寬QRS波的室上性心動過速。

9.地爾硫卓應避免與β-受體阻滯藥同時靜脈給藥。靜脈給予地爾硫卓后至少應間隔數小時以上方可使用β-受體阻滯藥注射劑。

10.皮膚反應可為暫時的，繼續(xù)用藥可以消失，但皮疹可發(fā)展到多形紅斑和（或）剝脫性皮炎，如皮膚反應持續(xù)不退應停藥。

11.地爾硫卓過量時可引起心動過緩、低血壓、傳導阻滯和心力衰竭。過量反應加重除應用胃腸道方法（如洗胃、藥用炭吸附）去除外，基于地爾硫卓藥理作用和臨床經驗，可考慮采用以下方法：（1）心動過緩：給予阿托品0.6～1mg，如無迷走阻滯反應，可謹慎應用異丙腎上腺上腺上腺素。（2）高度房室傳導阻滯：安置起搏器。（3）心力衰竭：給予正性肌力藥物（如異丙腎上腺上腺上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺）和利尿藥。（4）低血壓：給予升壓藥，如多巴胺或去甲腎上腺上腺上腺素。 ^[3]

孕婦及哺乳期婦女用藥

在妊娠婦女中的應用尚缺乏對照試驗資料，故孕婦應用本品須權衡利弊。本品可經過乳汁排出，其濃度接近血藥濃度，如哺乳期婦女確有必要應用本品，須改變嬰兒喂養(yǎng)方式。

兒童用藥

兒童應用本品的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

未查到老年人用藥的臨床資料，但建議老年患者可以從正常人常用劑量減半開始用藥。

地爾硫卓中毒

地爾硫卓（地爾硫、硫氮卓酮、恬爾心、哈氮卓、CRD401）為新型鈣拮抗劑。與維拉帕米作用類似，可用于治療室上性律失常、心絞痛及老年人高血壓等?？诜看?0～60mg，3～4/d，治療心律失常、心絞痛；120～240mg/d，分3～4次口服，治療高血壓病人?？诜胀耆?，服后15min發(fā)生作用，1～2h血藥濃度達峰值，半衰期為4～5h，主要經肝臟代謝，部分由胃腸道排出，剩余由腎臟排出，長期用藥可發(fā)生蓄積，人中毒最小劑量成人420mg，兒童平均為5.7mg/kg，小鼠經口LD50為335.5mg/kg，經靜脈注射LD50為34.3/kg。本藥主要損害消化系統(tǒng)（肝臟），心臟等。

臨床表現(xiàn)

1.不良反應

頭痛、頭暈、疲勞感、心動過緩、胃部不適、食欲缺乏、腹瀉、便秘、腹脹皮疹。

2.中毒表現(xiàn)

（1）心動過緩，心率<40次/min，竇性停搏，Ⅲ度房室傳導阻滯。

（2）加重或誘發(fā)心功能不全，心衰、肺水腫可致死。

（3）暈厥、昏睡、抽搐、昏迷。

（4）黃疸、肝大、血清轉氨酶升高。

（5）白細胞減少、血小板減少。

（6）剝脫性皮炎、膿瘡性皮炎。

治療

地爾硫卓中毒的治療要點為：

1.大量誤服時，立即催吐，洗胃，導瀉。

2. 10%氯化鈣10ml葡萄糖液20ml內，緩慢靜注，隨后每小時應給20～50mg/kg持續(xù)靜滴，在用藥后30min及以后每2h測1次血鈣，使血鈣濃度維持在2mmol/L。

3.心動過緩或高度房室傳導阻滯時，應用阿托品、異丙腎上腺素，必要時可安裝臨時心臟起搏器。

4.心功能不全者，應限制輸液速度，可應用異丙腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺和利尿劑等。

5.低血壓，可給予多巴胺或去甲腎上腺素等。

6.其他對癥治療。 ^[4]

與其它藥物的相互作用

與對心臟收縮和（或）傳導有影響藥物聯(lián)用時，可能存在協(xié)同作用，應用地爾硫卓須仔細確定所用劑量。地爾硫卓在體內由細胞色素P450氧化酶生物轉化，與經過同一生物轉化途徑的其他藥物聯(lián)用可導致代謝的競爭抑制，故多種藥物治療時應謹慎。在開始加用或停用地爾硫卓時，其他具有相同代謝途徑的藥物特別是治療指數低的藥物，需調整劑量以維持合理的血藥濃度。

1.地爾硫卓可增強β-受體阻滯藥的作用，對心功能正常的個體有益。但也可能導致低血壓、左心衰竭及房室傳導阻滯。老年、左心功能不全、主動脈狹窄患者尤其容易出現(xiàn)。地爾硫卓還可增加經肝酶代謝的β-受體阻滯藥的血漿濃度約30%～40%。如果合用，應仔細監(jiān)測患者的心功能，調整用藥劑量。

2.與抗心律失常藥有協(xié)同作用，如鹽酸胺碘酮，鹽酸美西律等。聯(lián)用后可進一步減慢竇性心率，加重房室傳導阻滯。與奎尼丁合用時還可能增強奎尼丁毒性。故應監(jiān)測心電圖及患者反應，如有異常應減量或停藥。

3.麻醉藥對心肌收縮、傳導、自律性都有抑制并有血管擴張作用，與鈣通道阻滯藥有協(xié)同作用，因此同用時需仔細確定劑量。

4.硝酸鹽類有增強降壓的作用，聯(lián)用時應測量血壓，適當調整用量。

5.西咪替丁能抑制細胞色素P450，使地爾硫卓血藥濃度及曲線下面積增加，因而需調整地爾硫卓的劑量。雷尼替丁雖也可使地爾硫卓血藥濃度升高，但不明顯。

6.鹽酸阿普林定與地爾硫卓可互相影響共同的代謝酶，使血藥濃度上升，聯(lián)用時應減量或停用。

7.HIV蛋白酶抑制藥，如利托那韋，沙奎那韋等，可抑制地爾硫卓代謝，使地爾硫卓血藥濃度升高。同時應用時，應減少地爾硫卓用量或停藥。

8.地爾硫卓可明顯增加阿夫唑嗪的血藥濃度峰值，增強降壓效應。鈣通道阻滯藥應盡量避免與阿夫唑嗪聯(lián)用。

9.地爾硫卓可阻礙二氫吡啶類鈣通道阻滯藥如硝苯地平的代謝酶，使二氫吡啶類鈣通道阻滯藥的血藥濃度上升，因此同時使用時應觀察臨床癥狀，減少用量或停藥。

10.地爾硫卓可抑制茶堿的代謝酶，延緩茶堿代謝，使茶堿的作用增強。臨床應用時，應定期觀察臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)異常時應減少茶堿用量或停藥。

11.地爾硫卓可抑制免疫抑制藥如他克莫司的代謝酶，使血藥濃度上升。聯(lián)用時，如發(fā)現(xiàn)異常應減少免疫抑制藥的用量或停藥。

12.地爾硫卓可抑制卡馬西平的代謝，使卡馬西平血藥濃度上升。聯(lián)用時應注意卡馬西平中毒的表現(xiàn)，如困倦、惡心、嘔吐、眩暈等，并應定期檢測卡馬西平的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)異常時，應減量或停藥。

13.地爾硫卓可抑制苯妥英鈉代謝，使苯妥英鈉血藥濃度上升，引起運動失調、眩暈等癥狀。聯(lián)用時應注意觀察臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)異常時需減量或停藥。

14.地爾硫卓可抑制三唑侖、咪達唑侖代謝，使其血藥濃度上升，作用增強。因此如聯(lián)用，三唑侖或咪達唑侖應從小劑量開始，并定期觀察臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)異常時需減量或停藥。

15.地爾硫卓可增強肌肉松弛藥的作用，聯(lián)用時，應減少用量或停藥。

16.地爾硫卓可增強辛伐他汀降低膽固醇的作用，但發(fā)生肌病和橫紋肌溶解的危險性增加。如合用，應密切觀察患者有無出現(xiàn)肌痛或軟弱癥狀，并定期檢查血清肌酸激酶（CK）值，一旦CK值出現(xiàn)明顯增高，懷疑或確診為肌病或橫紋肌溶解時應停藥。

17.阿芬太尼由細胞色素P450代謝，地爾硫卓可延長阿芬太尼半衰期，如合用應監(jiān)測阿芬太尼毒性。

18.地爾硫卓與阿司匹林合用可進一步抑制ADP誘發(fā)的血小板聚集，延長出血時間。

19.與非甾體類抗炎藥或口服抗凝藥合用有增加消化道出血的危險。

20.利福平可誘導地爾硫卓的代謝酶，使地爾硫卓的血藥濃度下降。同時應用時應觀察臨床癥狀，必要時增加地爾硫卓劑量。

21.麻黃含有麻黃堿和偽麻黃堿，可降低抗高血壓藥療效。使用地爾硫卓治療的高血壓患者應避免同時服用麻黃制劑。

22.地爾硫卓可使地高辛血藥濃度增高20%，但也有并不影響的報道，雖然結果矛盾，但在開始使用地爾硫卓、調整用量期間或停用時，均應監(jiān)測地高辛血藥濃度，以免洋地黃過量或不足。 ^[3]

貯藏

密封，在干燥處保存

專家點評

實驗證明，地爾硫卓增加心內膜下心肌灌注大于心外膜下心肌灌注。因此，近年來有報道在無Q波型心肌梗死后24～72h內用地爾硫卓，有助于防止早期再梗死，但其僅對心梗后左室功能正常者有益，相反有害。 ^[3]

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