中文名稱: 托吡酯
中文同義詞: 托佩馬特;妥泰;托吡酯;妥吡酯;托吡酯(治癲癇);2,3,4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-Β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯;2,3:4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-Β-吡喃果糖氨基磺酸酯;托吡酯,2,3:4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-Β-D吡喃果糖氨基磺酸酯
英文名稱: Topiramate
英文同義詞: 2,3:4,5-bis-o-(1-methylethylidene)-beta-d-fructopyranossulfamate;MCN 4853;2,3:4,5-BIS-O-(1-METHYLETHYLIDENE)-36-D-FRUCTO-PYRANOSE SULFAMATE;2,3:4,5-BIS-O-(1-METHYLETHYLIDENE)-B-D-FUCTO-PYRANOSE SULFAMATE;2,3:4,5-bis-o-(1-methylethylidene)-beta-d-fructopyranose sulfamate;2,3:4,5-BIS-O-(1-METHYLETHYLIDENE)-BETA-D-FUCTOPYRANOSE SULFAMATE;RWJ 17021;RWJ-17021-000
CAS號(hào): 97240-79-4
分子式: C12H21NO8S
分子量: 339.36
EINECS號(hào): 
相關(guān)類別: Active Pharmaceutical Ingredients;APIs;Health & Beauty;Carbohydrates & Derivatives;Pharmaceuticals;Glutamate receptor;Intermediates & Fine Chemicals;有機(jī)砌塊;API;原料藥;TOPAMAX;其他科研原料藥
Mol文件: 97240-79-4.mol
 

 
托吡酯 性質(zhì)
熔點(diǎn)  125°C
儲(chǔ)存條件  2-8°C
 
溶解度  DMSO: ~44 mg/mL
 
form  solid
 
color  white
 

 
托吡酯 用途與合成方法
廣譜抗癲癇藥 托吡酯(簡(jiǎn)稱TPM)又稱妥泰、托佩馮特、妥普邁，是一種天然單糖荃右旋果糖硫化物，與非氨酯、拉莫三嗪、氨己烯酸是目前我國(guó)臨床應(yīng)用較多的廣譜抗癲癇藥，可用于控制不同類型的癲癇，療效及藥動(dòng)學(xué)好，但在兒童及加量快時(shí)可致認(rèn)知障礙及神經(jīng)毒性，并易促發(fā)腎結(jié)石。1980年科學(xué)家首次在實(shí)驗(yàn)室合成了托吡酯，1986年用于位癲癇患者，1995年在英國(guó)首次上市。其基本結(jié)構(gòu)為吡喃果糖氨基磺酸酯，不同于其他抗癲癇藥。TPM有多種抗癲癇機(jī)制，可阻滯電壓依賴性鈉通道，在γ-氨基丁酸A(GABAA)受體處增強(qiáng)GABA活性，阻滯谷氨酸AMPA受體活性，此外，還有輕度碳酸酐酶抑制劑的作用。歐洲及美國(guó)的雙盲、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果已證實(shí)，托吡酯附加治療對(duì)多種類型難治性癲癇有良好的療效且安全，耐受性好。現(xiàn)已開始用托吡酯單藥治療，也取得了較好的療效，62%的患者癲癇發(fā)作完全消失。本品一般用于抗癲癇藥的輔助治療，對(duì)單純性和復(fù)雜性發(fā)作與全身的強(qiáng)直陣攣性發(fā)作有效，也可用于嬰兒痙攣癥的治療。本品的特點(diǎn)是遠(yuǎn)期療效好，無明顯耐藥性，大劑量時(shí)單用也可抗癲。 
藥理作用 托吡酯的主要作用機(jī)制是阻滯癇性發(fā)作的擴(kuò)散而不是防止癇性發(fā)作的發(fā)生，已發(fā)現(xiàn)TPM通過多種機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用，包括：
1，阻斷電壓依賴性鈉通道從而減少癇性放電的持續(xù)時(shí)間和每次放電產(chǎn)生的動(dòng)作電位數(shù)目。
2，拮抗紅藻氨酸/AMPA——谷氨酸受體。
3，在GABA受體非苯二氮口位點(diǎn)增強(qiáng)GABA活性。
4，輕度抑制碳酸酐酶。
5，阻滯T型鈣通道。
6，阻滯興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸AMPA受體活性。
最近的研究表明，阻滯L型高電壓依賴性鈣離子通道可能是托吡酯抗癲癇最重要的作用機(jī)制之一。
托吡酯(簡(jiǎn)稱TPM)能夠預(yù)防由電休克發(fā)作實(shí)驗(yàn)(MES)誘導(dǎo)的動(dòng)物癇性發(fā)作，但TPM對(duì)化學(xué)藥物誘發(fā)的癲癇發(fā)作無作用，也不能防止癇性發(fā)作的發(fā)生。通過對(duì)培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元電生理研究表明，10μmol/ml的托吡酯能減少被點(diǎn)燃神經(jīng)元的自發(fā)性癲癇樣發(fā)作和動(dòng)作電位的發(fā)生，20μmol/ml的TPM能減少動(dòng)作電位發(fā)放的頻率。托吡酯的抗癲癇作用還可能與它能增加GABA誘導(dǎo)的氯離子內(nèi)流有關(guān)。與苯二氮口相似，TPM具有增加GABA誘導(dǎo)氯離子通過人工培養(yǎng)顆粒細(xì)胞膜的功能。除了影響氯離子的流動(dòng)外，TPM還能增加CABA激活、GABAA受體的頻率，但其激活并不是通過與GABA結(jié)合位點(diǎn)或苯二氮口結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生相互作用產(chǎn)生的。托吡酯還對(duì)碳酸酐酶Ⅱ和碳酸酐酶Ⅳ這兩種碳酸酐酶同工酶具有輕度抑制作用。 
藥代動(dòng)力學(xué) 托吡酯為白色晶體粉末，有苦味，易溶于堿性溶液中，飽和溶液pH值為6.3?？诜笱杆傥眨稍?～3小時(shí)(Tmax)后達(dá)到平均Cmax＝1.5μg/ml。食物對(duì)托吡酯的生物利用度無顯著影響，口服后平均約吸收81%。有13%～17%的托吡酯與血漿蛋白平均表現(xiàn)分布容積為0.55～0.80L/kg。單次口服100～400mg時(shí)，呈線性藥物代謝特性，腎功能正常的病人可在4～8天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度?？诜?0mg和100mg，每日2次，其平均T1/2約為21小時(shí)。口服100～400mg，每日2次，同時(shí)服用苯妥英鈉或卡馬西平，則后兩者血漿濃度隨劑量增加而相應(yīng)增高。因此對(duì)這類病人均應(yīng)密切注意不良反應(yīng)，必要時(shí)監(jiān)測(cè)藥物血漿濃度。而苯妥英鈉和卡馬西平可降低托吡酯血濃度，因此需要根據(jù)療效和不良反應(yīng)調(diào)整藥物劑量。丙戊酸鹽不明顯影響托吡酯血漿濃度。
僅20%左右托吡酯以原藥代謝。并用抗癲癇藥治療時(shí)，約50%的托吡酯被藥酶代謝。人體內(nèi)產(chǎn)生的6種托吡酯代謝產(chǎn)物，幾乎均無抗驚厥活性。人體內(nèi)原型托吡酯及其代謝產(chǎn)物約80%經(jīng)腎清除?？诜?0～100mg，每日2次，平均腎臟清除率約為18ml/分，腎功能受損或肝損傷病人的血漿清除率和腎臟清除率降低，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時(shí)間可能需10～15天。一般老年病人的血漿清除率無變化。 
用法用量 作為輔助藥物治療伴有或不伴有繼發(fā)全身發(fā)作的部分性癲癇發(fā)作。宜從低劑量開始，逐漸增量至有效劑量。片劑不要研碎。成人推薦第1周每晚服50mg，第2周早晚各服50mg，第3周早晨服50mg，晚上服100mg，第4周早晚各服100mg，第5周早晨服100mg，晚上服150mg，第6周早晚各服150mg，第7周早晨服150mg，晚上服200mg，第8周早晚各服200mg。維持量400mg/d。2～16歲兒童推薦每日5～9mg/kg，分2次服用。劑量調(diào)整第1周25mg(每日1～3 mg/kg)，晚間服用。后每隔1～2周每日加量1～3mg/kg，分2次給藥，直至臨床效果。 
臨床評(píng)價(jià) 33例癲癇患者單用或聯(lián)用其他抗癲癇藥物治療，起始劑量25mg，qd;另外40例患者采用卡馬西平治療為對(duì)照。妥泰治療組的有效率93.9%明顯高于卡馬西平治療組 77.5%(P<0.05);妥泰單一用藥優(yōu)于聯(lián)合用藥。
在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的抗癲癇藥物發(fā)展計(jì)劃所完成的臨床前試驗(yàn)中，研究了在部分性發(fā)作的成人癲癇患者中，托吡酯作為輔助性治療的效果。41%用托吡酯的患者發(fā)作次數(shù)下降>50%，而安慰劑組只有10%; 19%用托吡酯的患者發(fā)作次數(shù)下降> 75%(安慰劑組僅3%)。 
不良反應(yīng)和注意事項(xiàng) 1，由于托吡酯常與其他抗癲癇藥并用，因此較難確定是哪種藥物或哪幾種藥物與不良反應(yīng)有關(guān)。該藥最常見的不良反應(yīng)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，包括共濟(jì)失調(diào)、注意力受損、意識(shí)模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常。這對(duì)病人駕駛汽車或操縱機(jī)器都是潛在的危險(xiǎn)因素。不常見的不良反應(yīng)包括焦慮、遺忘、食欲不振、失語、抑郁、復(fù)視、情緒不穩(wěn)、惡心、眼球震顫、言語表達(dá)障礙、味覺倒錯(cuò)、視覺異常和體重減輕。偶見有發(fā)生腎石癥的報(bào)道，治療期間大量飲水可減少危險(xiǎn)因素。已知對(duì)本品過敏者禁用。
2，與其他抗癲癇藥物相似，應(yīng)逐漸停藥，以便使發(fā)作頻率增高的可能性減至最低。在臨床試驗(yàn)中，每周減量100mg/日。
3，由于與其他抗癲癇藥物相同，動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)托吡酯具有致畸作用。
4，急性過量時(shí)，若為剛剛攝入，則應(yīng)立即采用胃管胃排空或誘發(fā)嘔吐胃排空法解救?；钚蕴坎晃酵羞刘?，因此過量時(shí)不宜用此法。必要時(shí)可用血液透析。
5，與苯妥英同用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)苯妥英血漿濃度。苯妥英和卡馬西平可降低本品的血藥濃度。服用地高辛者加用或停用本品時(shí)注意監(jiān)測(cè)地高辛的血藥濃度。托吡酯與口服避孕藥合用時(shí)，避孕藥的療效可能會(huì)降低。加用氫氯噻嗪時(shí)可能需要調(diào)整本品的用藥劑量。不宜與乙醇或其他中樞神經(jīng)抑制劑同服。接受二甲雙胍治療者，若增加或停止本品的治療，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)糖尿病病情。與匹格列酮合用時(shí)，應(yīng)注意對(duì)糖尿病病情的控制。與其他易引起腎結(jié)石的藥物同用時(shí)，可增加腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。過量時(shí)可有驚厥、困倦、言語障礙、視力模糊、復(fù)視、精神損害、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、木僵、低血壓、腹痛、眩暈和抑郁。托吡酯可能導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝性酸中毒。 
化學(xué)性質(zhì)  白色細(xì)粉末晶體。
用途  用作抗驚厥藥、抗癲癇藥

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