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CH5132799
別名: MEN1611, PA799
CH5132799（MEN1611, PA799）抑制I型PI3Ks，尤其是PI3Kα，IC50為14 nM；對PI3Kβδγ作用效果稍弱，對PIK3CA突變型細胞系敏感。Phase 1。
CH5132799 Chemical Structure
CAS: 1007207-67-1
產(chǎn)品質(zhì)控
CH5132799相關產(chǎn)品
相關信號通路圖
生物活性
| 產(chǎn)品描述 | CH5132799（MEN1611, PA799）抑制I型PI3Ks，尤其是PI3Kα，IC50為14 nM；對PI3Kβδγ作用效果稍弱，對PIK3CA突變型細胞系敏感。Phase 1。 | ||||||||
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| 靶點 |
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| 體外研究(In Vitro) | ||||
| 體外研究活性 | CH5132799選擇性抑制I類PI3Ks，PI3Kα (IC50 = 0.014 μM )，PI3Kβ (IC50 = 0.12 μM )，PI3Kδ (IC50 = 0.50 μM )，PI3Kγ (IC50 = 0.036 μM )，但是對II類PI3Ks，III類PI3k和mTOR的抑制作用較弱，對26種蛋白激酶沒有抑制活性(IC50 > 10 μM)。CH5132799對PI3Kα的致癌突變體E542K (IC50 = 6.7 nM)，E545K (IC50 = 6.7 nM)和H1047R (IC50 = 5.6 nM)比對野生型PI3Kα表現(xiàn)出更強的抑制活性。CH5132799處理的負荷PIK3CA突變型的乳腺癌KPL-4細胞中，Akt的磷酸化作用，和其直接底物，PRAS40與FoxO1/3a，以及下游因子，包括S6K，S6和4E-BP1的磷酸化作用，被有效抑制。負荷PIK3CA突變型的癌細胞系顯著對CH5132799敏感。[1]PI3K通路通過突變激活的人腫瘤細胞系中，CH5132799表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性[HCT116(CRC): IC50 = 0.20 lM，KPL-4(BC):13 IC50 = 0.032 lM，T-47D(BC): IC50 = 0.056 lM，SK-OV-3(卵巢)，IC50 = 0.12 lM]。CH5132799有效抑制KPL-4細胞中的AKT磷酸化。[2] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶實驗 | PI3K試驗 | |||
| PI3Kα的E542K，E545K，和H1047R突變體通過重疊延伸聚合酶鏈反應制備。谷胱氨酸S-轉(zhuǎn)移酶標記的PI3Kα突變體和組氨酸標記的p85α在BAC-TO-BAC桿狀病毒表達體系中共表達。CH5132799對PI3Kα (p110α/p85α)，PI3Kβ(p110β/p85α)，PI3Kδ (p110δ/p85α)，PI3Kγ (p110γ)，PI3KC2α，PI3KC2β，Vps34，和PI3Kα突變體的抑制活性通過Adapta Universal激酶試驗試劑盒測定。時間分辨熒光使用EnVision HTS酶標儀測量。IC50值使用XLfit計算。 | ||||
| 細胞實驗 | 細胞系 | 各種腫瘤細胞屬于4種類型的癌癥-乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，和子宮內(nèi)膜癌，其中 PIK3CA 突變體和 PTEN 缺失較常見，而RAS/RAF很少突變。 | ||
| 濃度 | 0 - 10μM | |||
| 孵育時間 | 4天 | |||
| 方法 | 將細胞系加入包含0.076-10,000 nM CH5132799的96孔板中，并在37 °C下培養(yǎng)。培育4天后，加入細胞計數(shù)Kit-8溶液，再培育幾個小時后，450 nm下的吸光度通過微孔板閱讀器iMark測量?？乖鲋郴钚酝ㄟ^公式(1- T/C)×100 (%)計算，其中T和C分別代表CH5132799 (T)處理的細胞和未處理的對照組細胞(C)在450 nm下的吸光度。IC50值使用Microsoft Excel 2007計算。 | |||
| 體內(nèi)研究(In Vivo) | ||
| 體內(nèi)研究活性 | CH5132799在幾種不同的負荷PIK3CA突變型的異種移植模型中，表現(xiàn)出有效的體內(nèi)抗腫瘤活性。CH5132799能夠克服mTORC1抑制介導的Akt活化和長期依維莫司給藥引起的移植瘤再生長。[1] CH5132799作為臨床備用藥，在PC-3異種移植模型中(以25 mg/kg, po, q.d.給藥11 天，TGI: 101%)表現(xiàn)出良好的口服生物利用度(BA) (小鼠體內(nèi)101%)，人肝微粒體穩(wěn)定性和體內(nèi)抗腫瘤活性。在小鼠，大鼠，猴子和狗體內(nèi)，CH5132799表現(xiàn)出良好的口服生物利用度(F: 54.2-101%)。在人乳腺癌(KPL-4: PI3Ka H1047R)異種移植小鼠模型中，CH5132799 (12.5 mg/kg, q.d.)口服治療表現(xiàn)出強的使腫瘤退化作用。即使間歇性給藥(q.d., 給藥2周/停藥一周；q.d., 給藥5天/停藥2天)，使腫瘤退化的強烈作用在給藥6周內(nèi)也會保持，表明靈活的給藥方案在臨床上是可行的。[2] | |
|---|---|---|
| 動物實驗 | Animal Models | 總數(shù)為4×106到1.2×107個細胞皮下注射到雌性BALB-nu/nu小鼠的右腹側(cè)。 |
| Dosages | 0.39，0.78，1.56，3.13，6.25，12.5 和 25 mg/kg | |
| Administration | 口服給藥，每天一次 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01222546 | Completed | Solid Tumors |
Chugai Pharma Europe Ltd. |
August 2010 | Phase 1 |
化學信息&溶解度
| 分子量 | 377.42 | 分子式 | C15H19N7O3S |
| CAS號 | 1007207-67-1 | SDF | Download CH5132799 SDF |
| Smiles | CS(=O)(=O)N1CCC2=C(N=C(N=C21)N3CCOCC3)C4=CN=C(N=C4)N | ||
| 儲存條件(自收到貨起) | |||
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體外溶解度 |
DMSO : 12 mg/mL ( (31.79 mM) ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩爾濃度計算器 |
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體內(nèi)溶解度 現(xiàn)配現(xiàn)用，請按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑 |
動物體內(nèi)配方計算器 | ||||
實驗計算
動物體內(nèi)配方計算器（澄清溶液）
第一步：請輸入基本實驗信息（考慮到實驗過程中的損耗，建議多配一只動物的藥量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：請輸入動物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
計算結(jié)果：
工作液濃度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度，請先聯(lián)系Selleck）；
體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH2O，混勻澄清。
體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。
注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。
技術(shù)支持
在訂購、運輸、儲存和使用我們的產(chǎn)品的任何階段，您遇到的任何問題，均可以通過撥打我們的熱線電話400-668-6834，或者技術(shù)支持郵箱tech@selleck.cn，直接聯(lián)系到我們。我們會在24小時內(nèi)盡快聯(lián)系您。
如果有其他問題，請給我們留言。
* 必填項
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