基本信息
6-氟色滿-2-羧酸，英文名：6-Fluoro-2-chromanecarboxylic acid，CAS號：99199-60-7，分子量：196.175，密度：1.4±0.1 g/cm3，沸點：358.0±42.0°C at 760 mmHg，分子式：C10H9FO3，熔點：129.2-130.3°C，閃點：170.3±27.9°C，蒸汽壓：0.0±0.8 mmHg at 25°C，為白色至類白色固體，常溫常壓下穩(wěn)定。
背景技術
6-氟色滿-2-羧酸，又稱6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯駢吡喃，它的色滿結(jié)構單元，廣泛存在于許多具有生物活性的分子結(jié)構中，例如，維生素E及許多拮抗β受體的抗高血壓藥及抑制醛糖還原酶的治療糖尿病并發(fā)癥藥物。6-氟色滿-2-羧酸可以合成具有色滿結(jié)構單元的藥物，如作為β受體拮抗劑的降血壓藥物和作為醛糖還原酶抑制劑的治療糖尿病并發(fā)癥藥物，有著十分重要的用途，具有較好的應用前景?？捎糜谀伪嚷鍫枴⒎沁_司他、Sorbinil等藥物的合成。
目前文獻報道的6-氟色滿-2-羧酸的合成路線主要有：丁炔酸酯合成法、色酮溴代合成法、a溴代-Y-丁內(nèi)酯合成法、乙二酸二乙酯合成法、N-取代馬來酸酐亞胺合成法、順丁烯二酸酐合成法、改進的順丁烯二酸酐合成法。這些方法中，要么原料價格較高，要么步驟長、收率低，特別是分子內(nèi)環(huán)合步驟，因此，本文將介紹一種優(yōu)化6-氟色滿-2-羧酸的合成方法。
合成方法
1、4-氟苯甲醚的合成
將4-氟苯酚（100g，0.89mol）溶解于430mL25%NaOH中，加入硫酸二甲酯（225g，1.78mol)，攪拌回流5h。冷卻至室溫，用3×100ml乙酸乙酯萃取，有機相分別用2×100mL10%NaOH溶液、2×100mL5%HCl洗滌，再用水洗滌到中性，無水硫酸鈉干燥。過濾，回收乙酸乙酯，減壓蒸餾，收集65~70℃/10mmHg的餾分，得無色液體94.4g，收率90.8％。bp156.4~158.3℃，Rf=0.8(石油醚：乙酸乙酯=3：1)。
2、4-（5-氟-2-羥基苯基）-4-氧代-2-丁烯酸的合成
無水順丁烯二酸酐（30g，0.26mol）、無水三氯化鋁（86g，0.64mol）混合均勻，置于1L三頸瓶中，加入300mL 1,2-二氯乙烷，攪拌加熱至60℃，保溫30min，使其大部分溶解呈黃色溶液。保持溫度不變，攪拌下緩慢滴加（30g，0.24mol）4-氟苯甲醚。60℃下攪拌至不再放出酸性氣體，液體呈深紅色，并有固體生成，TLC檢測原料點消失，約需5h。旋蒸蒸除1,2-二氯乙烷，冷卻后緩慢加入100mL濃鹽酸和500mL冰水的混合溶液，回流0.5h。冷卻，抽濾，得到黃綠色固體。水洗，干燥，粗品在500mL乙酸乙酯中加熱回流0.5h，冷卻，過濾，干燥，95%乙醇重結(jié)晶，得到黃色片狀晶體43g，收率86%，mp175~178℃。
3、6-氟-4-氧代-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成
將4-（4-氟-2-苯酚）-4-氧代-2-丁烯酸（10.5g，0.05mol)放入250mL燒瓶，加入5g碳酸氫鈉溶于100mL水的溶液，攪拌溶解后，于45℃下反應1小時，TLC檢測原料點消失。冷卻，過濾，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1，攪拌，析出白色固體，抽濾，水洗，干燥，甲醇/水重結(jié)晶，得白色晶體8.5g，收率81%，mp142~146℃。
4、6-氟色滿-2-羧酸的合成
6-氟-4-氧代-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸（10g，0.05mol）溶于150mL冰醋酸中，加入放有5%Pd/C（2g）的高壓釜中，通入氫氣，于0.4MPa壓力，75℃下反應，直到體系不再吸氫為止，TLC檢測原料點消失。冷卻，過濾，旋蒸除去溶劑，得黑色物，然后用乙醚溶解，用NaHCO3萃?。?×150mL），乙醚洗滌（3×150mL)，酸化，過濾，得到白色固體，甲苯重結(jié)晶，得到6-氟色滿-2-羧酸白色晶體8.2g，收率82%，mp120~122℃(文獻值：mp121~123℃)。
參考文獻
[1]鄧啟華,張宏,劉帥,等. 6-氟-色滿-2-羧酸的合成[J]. 四川化工,2009,12(2):11-14. DOI:10.3969/j.issn.1672-4887.2009.02.004.