3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝

概述

隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的研發(fā)應(yīng)用，慢性髓細(xì)胞白血病（CML）和城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）患者的臨床結(jié)局較前明顯改善。甲磺酸伊馬替尼是全球首個批準(zhǔn)上市的第一代TKIs，能特異性阻斷腺苷三磷酸（ATP）在ABL激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而抑BCR-ABL蛋白活性，導(dǎo)致BCR-ABL陽性細(xì)胞增殖受抑、凋亡增加。這種針對發(fā)病機制的分子靶向治療使CML和Ph+ALL患者的預(yù)后發(fā)生了巨大改變。然而，接近35%的CML患者接受伊馬替尼治療并未獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR），可能是這部分患者復(fù)發(fā)的主要原因。第二代TKIs（如達(dá)沙替尼和尼洛替尼）可改善伊馬替尼治療失敗患者的療效，延長總生存期。目前，達(dá)沙替尼、尼洛替尼都已被批準(zhǔn)作為CML慢性期患者的一線治療方案。

作用機制

普納替尼(普拉替尼)是一種口服多靶點TKIs合成物，為pan-BCR-ABL抑制劑。其體外抑制ABL與T315I突變ABL酪氨酸激酶活性的半抑制濃度（IC50）分別為0.4、2.0nmol•L-1，IC50值在0.1～20nmol•L-1，亦抑制其他致癌激酶的活性，包括血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、纖維母細(xì)胞生長因子受體（FGFR）、生促紅素人肝細(xì)胞（Eph）受體、胞質(zhì)酪氨酸激酶Src家族（SFK）、酪氨酸激酶膜受體基因（C-kit）、孤兒受體酪氨酸激酶（RET）、促血管生成素Ⅰ型酪氨酸激酶受體2（TIE2）和FMS樣的酪氨酸激酶3（FLT3）。普納替尼(普拉替尼)的分子結(jié)構(gòu)是根據(jù)與T315I相互作 用的不同方式設(shè)計，與現(xiàn)有激酶抑制劑結(jié)構(gòu)無關(guān)。ABL抑制劑包括含天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（DFG-in，1類抑制劑）和不含天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（DFG-out，2類抑制劑）兩種類型，這取決于它們與BCR-ABL相互作用的結(jié)合方式。1類抑制劑為第一代小分子激酶抑制劑，靶向作用于酶活化基團的ATP結(jié)合位點，以活化環(huán)的構(gòu)型開放為特征；2類抑制劑與其他疏水位點結(jié)合，與1類抑制劑不同，形成構(gòu)型失活。相比之下，2類抑制劑較1類有更高的選擇性和療效。1類抑制劑包括舒尼替尼、達(dá)沙替尼，2類抑制劑包括伊馬替尼、尼洛替尼和普納替尼(普拉替尼)。不論結(jié)合方式，伊馬替尼、達(dá)沙替尼和尼洛替尼都會與野生型ABL的門控基因殘基Thr315側(cè)鏈形成一個關(guān)鍵氫鍵，亦含部分親脂性，與位于Thr315附近的疏水袋結(jié)合。但這種氫鍵易受破壞，且門控基因殘基突變成異亮氨酸亦引起空間位阻，限制抑制劑結(jié)合臨近的Thr315疏水袋。因此，伊馬替尼、達(dá)沙替尼和尼洛替尼不能抑制Thr315點突變的ABL激酶活性。臨床上觀察到15%~20%的患者出現(xiàn)T315I突變，這種高度耐藥變異發(fā)生在BCR-ABL融合蛋白ABL激酶ATP結(jié)合位點的門控基因區(qū)。值得注意的是，普納替尼(普拉替尼)能避開與野生型BCRABLT315I的側(cè)鏈結(jié)合，形成有利于結(jié)合T315I突變側(cè)鏈異亮氨酸的范德華引力。此外，普納替尼(普拉替尼)亦能調(diào)節(jié)異亮氨酸突變體的空間位阻，與T315I點突變結(jié)合抑制ABL激酶活性。

制備

1）3-溴代咪唑并［1，2-b］噠嗪(3)的制備

將200g(1.68mol)咪唑并［1，2-b］噠嗪(2)溶于2L氯仿中，加328.8g(1.85mol)N-溴代丁二酰亞胺，加熱回流(61℃)過夜，TLC顯示反應(yīng)完全。有機相用水洗滌(1L×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(1L×1)，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得321g淺黃色固體3，收率96.7%，mp145～147℃(文獻：mp146～147℃)。MSm/z：197.9［M+H］+。

2）4-甲基-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯(5)的制備

在5L三頸瓶中依次加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(4)300g(1.09mol)、碘化亞2.06g (11mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀7.63g(11mmol)、乙酸乙酯4L、三乙胺329.3g(3.25mol)、三甲基硅乙炔159.8g(1.63mol)，通入氬氣置換體系中的氣體，封閉反應(yīng)體系，室溫攪拌過夜，TLC檢測反應(yīng)完全。過濾反應(yīng)液，濾液用水(1L×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(1L×1)，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得267.4g紅色固體5，收率99%，無需純化直接用于下步反應(yīng)。

3）3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯(6)的制備

在5L三頸瓶中，加入267.4g(1.09mol)化合物5，再加入4L甲醇，機械攪拌使其溶解，加入225g(1.63mol)碳酸鉀，室溫機械攪拌的同時TLC監(jiān)控反應(yīng)(每1min1次)進程，約5～10min反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液傾入5L水中，攪拌均勻，過濾沉淀，用3L水洗滌一次，固體真空干燥，得到180g棕色固體6，收率95%，mp62～64℃。

4）3-(咪唑［1，2-b］噠嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯(7)的制備

在5L三頸瓶中加入180g(1.03mol)化合物6、198g(1.01mol)化合物3、1.9g(10mmol)碘化亞銅、7g(10mmol)二(三苯基膦)二氯化鈀、3LN-甲基吡咯烷酮(NMP)、193.4g(1.50mol)二異丙基乙基胺(DIEA)，通入氬氣置換體系中的氣體，70℃下機械攪拌過夜，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液傾入12L水中，攪拌均勻，過濾，所得固體干燥后加入1L乙酸乙酯，攪拌1h。過濾，用乙酸乙酯洗滌(200mL×2)濾餅，真空干燥得到灰褐色固體283g；用4L乙酸乙酯溶解該固體，加入38g活性炭，加熱回流1h，趁熱過濾，濾液靜置析晶，得185g淺黃色晶體7，收率63.6%，mp141～143℃。

5）普納替尼(普拉替尼)(1)的合成

在2L三頸瓶中，加入50g(0.18mol)4-((4-甲基哌嗪-1-基)亞甲基)-3-三氟甲基苯胺(8)、53.3g(0.18mol)化合物7、500mL四氫呋喃，機械攪拌，冷卻至0℃，在機械攪拌條件下緩慢滴加到由123g(1.10mol)叔丁醇鉀溶于500mL無水THF的溶液中，滴加完畢后維持低溫10min，移至室溫，攪拌過夜，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液傾入3L水中，攪拌均勻，乙酸乙酯(1L×3)萃取，合并有機相，用水(1L×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，得黃色固體，加入100mL乙酸乙酯溶解該固體，攪拌2h。過濾，干燥，用1，4-二氧六環(huán)-水(體積比1∶1)重結(jié)晶，得到淺黃色固體普納替尼(普拉替尼)(1)73g，收率71.9%，mp195～197℃。MSm/z：533.3［M+H］+。HPLC(面積歸一化法)檢測純度為99.65%。

3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺 上下游產(chǎn)品信息

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2025/02/08	XW0269449926805	3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺	694499-26-8	25G	1468元
2025/02/08	XW0269449926804	3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺	694499-26-8	10G	735元

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