6-硫鳥嘌呤性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
6-硫鳥嘌呤(THIOGUANINE)是BurroughsWalcome公司于1954年開發(fā)的抗腫瘤藥物，主要用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病。
6-硫鳥嘌呤可用于制備一種基于6-硫鳥嘌呤的金屬-藥物配位納米藥物;此外，6-硫鳥嘌呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病也具有一定療效。
化學(xué)性質(zhì)
呈白色或微黃色粉末、有鮮味，易溶于水，難溶于乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑。
用途
能使白細(xì)胞出現(xiàn)明顯一過性增生。臨床用于各種放射性或藥物引起的白細(xì)胞下降、非特異性血小板減少癥的治療，亦用于急、慢性肝炎。不良反應(yīng)可見頭暈、心悸、嘔吐、胸悶和惡心。
用途
骯腫瘤藥。對急性白血病和慢性粒細(xì)胞白血病有緩解作用。大劑量對絨癌有效有較好療效。
用途
蛋白激酶致活劑。為環(huán)磷腺苷的衍生物，作用和用途與之相同。也可用于心肌炎、心源性休克和手術(shù)后網(wǎng)膜下出血。用量大時可有嗜睡、頭暈、眼花、乏力、食欲減退、惡心、嘔吐等。
用途
抗腫瘤藥。為嘌呤抗代謝藥物，是一種DNA堿基的同類物，可作為一個錯誤的堿基摻入到DNA分子中，從而影響DNA的合成和功能。主要作用于S期，為細(xì)胞周期特異性藥物。用于各類白血病的治療，急性白血病更為常用。注意一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下，住院治療時使用。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象；肝、腎功能不全時慎用。取拿藥物時，避免吸入，避免接觸手和皮膚。
用途
用于冠狀動脈粥樣硬化的防治和肝炎的治療。也用于白細(xì)胞減少、原發(fā)性血小板減少性紫癜、由慢性腎機(jī)能不全引起的急性無尿、腎病綜合征、尿毒癥等各種代謝性輔助性治療。
生產(chǎn)方法
復(fù)合輔酶濃縮液的制備 取豬心提取細(xì)胞色素C的母液，加1 mol/L鹽酸調(diào)pH=6，經(jīng)活性炭柱吸附，用水洗滌，再用40%乙醇溶液洗滌，當(dāng)流出液加10倍量的丙酮不產(chǎn)生白色渾濁時為止。用含氨3.2%的40%的乙醇液洗脫，當(dāng)洗脫液加10倍量丙酮有白色沉淀時開始收集，當(dāng)加10倍量丙酮無白色沉淀時停止收集。洗脫液在40-50℃的水浴中減壓濃縮，得濃縮液。
豬心提取細(xì)胞色素C的母液[活性炭柱]→[pH6]吸附物[水洗滌]→[乙醇，含氨乙醇]→吸附物[減壓濃縮]→[40-50℃]濃縮液
復(fù)合輔酶粗制品的制備 濃縮液加4mol/L硝酸調(diào)pH=2.5-3，攪拌下加入10倍量丙酮使析出沉淀，冷卻過夜，過濾，收集沉淀，用冷的丙酮洗滌后，真空干燥，得粗制品。
濃縮液[丙酮]→[pH2.5-3]粗制品
復(fù)合輔酶的制備 將粗品溶于蒸餾水，裝入透析袋中，于4℃以下用無熱原水透析4-6天，透析液冷凍干燥，即得復(fù)合輔酶制品。
粗制品[蒸餾水]→[<4℃, 4-6d]復(fù)合輔酶。
生產(chǎn)方法
以cAMP為原料
cAMP三乙胺鹽的制備 投料比為cAMP(m)：0.4 mol/L三乙胺(V)：無水吡啶(V)=1：7.2：5.3。在冷凍下將cAMP加入0.4mol/L三乙胺溶液中使其全部溶解，在室溫下抽去剩余的三乙胺(至無臭味或pH=9-9.5)，加熱在55℃下減壓濃縮，加無水吡啶脫水，55℃減壓蒸去無水吡啶，重復(fù)脫水和蒸餾一次，最后可得到海綿樣產(chǎn)物，干燥，得cAMP三乙胺鹽。
cAMP粗品[三乙胺，無水吡啶]→[pH9-9.5, 55℃]cAMP三乙胺鹽
雙丁酰環(huán)磷腺苷酸(DB-cAMP)的制備 投料比為cAMP三乙胺鹽(m)：重蒸丁酐(V)：無水吡啶(V)：蒸餾水(V)=1：7.5：15：6.9。將cAMP三乙胺鹽和重蒸丁酐及無水吡啶混合后，在35-40℃下密閉恒溫反應(yīng)6-7天(反應(yīng)終點(diǎn)的測定可用下法：取反應(yīng)液加等量蒸餾水，冰箱中放置4h后層析應(yīng)呈單點(diǎn)，R
f=0.85左右)。反應(yīng)完成后，在10℃下緩慢加入蒸餾水水解，為促使水解反應(yīng)完全可將水解液置于冰浴中放置2-3h。50℃以下減壓蒸餾，加乙醚溶解，用蒸餾水提取，水層在40℃以下減壓濃縮，再加乙醚溶解，抽去乙醚，加無水乙醇溶解成糖漿狀，得雙丁酰環(huán)磷腺苷酸。
cAMP三乙胺鹽[重蒸丁酐]→[35-40℃, 6-7d]雙丁酰環(huán)磷腺苷酸
雙丁酰環(huán)磷腺苷酸鈣的制備 投料比為cAMP(m)：無水氯化鈣(V)：無水乙醚(V)：無水乙醇(V)=1：0.26：9.5：1.1。將上步驟中所得的雙丁酰環(huán)磷腺苷酸糖漿狀物中加入溶于蒸餾水(1.57倍)和乙醇(3.1倍)中的無水氯化鈣溶液，混勻后，室溫下減壓濃縮至干，加少量無水乙醚潤濕后再抽干，干燥過夜后加無水乙醇溶解成厚漿狀，冰浴下緩慢加入無水乙醚，抽濾，用無水乙醚洗滌，干燥，得雙丁酰環(huán)磷腺苷酸鈣成品。
雙丁酰環(huán)磷腺苷酸[氯化鈣、水、乙醇、無水乙醇、乙醚]→[濃縮、沉淀]雙丁酰環(huán)磷腺苷酸鈣。
生產(chǎn)方法
由鳥嘌呤經(jīng)置換反應(yīng)制得。將吡啶、鹽酸鳥嘌呤及五硫化二磷加熱回流16h后，常壓回收吡啶至反應(yīng)物呈粘稠狀，再狀壓蒸餾至吡啶回收完。降溫至70℃以下，緩緩加入約鳥嘌呤量20倍的水（仿止溢料），加完后繼續(xù)攪拌半小時，冷卻過液，過濾，水洗。將紫沉淀物投入工業(yè)氨水中，加活性炭，加熱回流1h，趁熱濾除活性炭，濾興高采烈用鹽酸調(diào)節(jié)pH至4，冷卻結(jié)晶。過濾，再精制一次，得硫鳥嘌呤。
生產(chǎn)方法
以青霉菌菌體為原料
提取、熱處理、沉淀 將新鮮的青霉菌菌體加入三倍量的0.5%氫氧化鈉溶液中，8℃攪拌下提取2h，加6mol/L鹽酸調(diào)至pH 7，迅速加熱至90℃保持10min，過濾，濾液冷卻，用6mol/L鹽酸調(diào)pH 2.5，低溫靜置過夜，除去上清液，離心，收集沉淀，得核糖核酸粗品。
青霉菌菌體[氯化鈉，鹽酸]→[8℃, 2h]提取液[6mol/L 鹽酸]→[pH7,90-10℃]上清液[6mol/L鹽酸]→[pH2.5]精制品
酶解、熱處理 粗品加水溶解，配成1%的溶液，用稀氨水調(diào)Ph=5.6-6.2，攪拌下加熱至68-70℃，將酶液預(yù)熱至50℃，取一半與核酸液混合， 63-65℃反應(yīng)20min，再加另一半酶液，反應(yīng)2h，加熱至95℃，保溫15min，使酶失活，冷至室溫，加6mol/L鹽酸調(diào)pH 3，在10℃下靜置過夜，過濾，得5’-核苷酸粗制液。
粗制品[氨水，5’-磷酸二酯酶]→[pH5.6-6, 63-65℃, 20min]酸解液[6mol/L鹽酸]→[95℃, pH3, 10℃]5'-核苷酸粗制液
吸附、洗脫 取粗制液加6mol/L氫氧化鈉中和至pH 7.2，上711氯型陰離子交換樹脂柱，用蒸餾水沖洗后以3%的氯化鈉溶液洗脫，洗脫液從pH7開始收集，得5'-核苷酸鈉純化液。
5'-核苷酸粗制液[6mol/L氫氧化鈉，717樹脂]→[pH7.2]吸附物[3%氯化鈉]→[pH7]5'-核苷酸純化液
制劑 將純化液加0.5%-1%的活性炭，加熱至100℃，煮沸10min，冷卻過濾，收集濾液，再加0.5%-10%的活性炭，室溫下攪拌30min，過濾，收集濾液，得5'-核苷酸鈉精制液。熱原、毒性、含量測定合格后，除菌、過濾、分裝、封口，制成5'-核苷酸鈉注射液。
5'核苷酸純化液[活性炭]→[100℃]5'-核苷酸鈉精制液[制劑]→5’-核苷酸鈉注射液
以谷氨酸菌體為原料
自溶、脫鹽 谷氨酸發(fā)酵液離心后收集得濕的菌體，加等體積的水，與菌體混合成勻漿，投入碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖液(重量比為碳酸鈉：碳酸氫鈉=2：1，pH=10) 1000L中，不斷攪拌，控制pH9.5-10，溫度65-70℃，攪拌20min，加入處理好的16-50目732氫型陽離子交換樹脂進(jìn)行脫鹽，pH下降到 4.8-5.2時脫鹽完畢。靜置，使溶液與樹脂自然分層得自溶液。
谷氨酸菌濕菌體[水、碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖液]→[pH9.5-10, 65-70℃]上清液[732陽離子交換樹脂]→[pH4.8-5.2]脫鹽自溶液
澄清、中和 將自溶液加入鹽酸調(diào)pH 3.5，使菌體沉淀，靜置1-2h，將上清液用氫氧化鈉調(diào)pH7-7.2，冷至40℃，得混合單核苷酸稀溶液。
脫鹽自溶液[鹽酸]→[pH3,5]上清液[氫氧化鈉]→[pH7-7.2]混合單核苷酸稀溶液
吸附、洗脫、中和、濃縮 稀溶液先上石英沙柱，再上717氯型陰離子交換樹脂柱，用5倍量的樹脂體積的蒸餾水洗滌，然后用0.2mol/L的鹽酸洗脫，當(dāng)pH下降到3.5有鮮味時，開始收集洗脫液，至pH0.5時停止收集。洗脫液用氫氧化鈉溶液中和至pH6.5-7，減壓濃縮，過濾，得混合5'-核苷酸溶液。
混合單核苷酸稀溶液[717陽離子交換樹脂柱]→吸附[0.2鹽酸]→[pH3.5-0.5]洗脫液[氫氧化鈉]→[pH6.5-7]混合5’-核苷酸溶液。
類別
有毒物品
毒性分級
高毒
急性毒性
腹腔-大鼠LD50: 300 毫克/公斤; 口服-小鼠LD50: 160 毫克/公斤
可燃性危險特性
可燃;燃燒產(chǎn)生有毒氮氧化物和硫氧化物煙霧
儲運(yùn)特性
庫房通風(fēng)低溫干燥
滅火劑
干粉、泡沫、砂土, 二氧化碳, 霧狀水
6-硫鳥嘌呤
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品