尼羅替尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
尼洛替尼(Tasigna)是一種新型的靶向腫瘤治療藥物,屬于酪氨酸激酶抑制劑，用于治療對格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥的慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)患者，療效顯著。格
列衛(wèi)是由諾華公司開發(fā)的用于治療慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）的優(yōu)選藥物。
尼洛替尼是由
伊馬替尼的分子結(jié)構(gòu)改進(jìn)而來的，對BCR-ABL激酶
活性有更強(qiáng)的選擇性，對酪氨酸激酶的抑制作用較伊馬替尼強(qiáng)30倍，可抑制對伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變型的激酶活性。同時(shí)還能抑制KIT和PDGFR激酶活性。
每天服用兩次，尼洛替尼可以通過靶向性地作用于Bcr-Abl蛋白，來抑制含有異常染色體的癌細(xì)胞的產(chǎn)生。Bcr-Abl蛋白是由含有異常的費(fèi)城染色體的細(xì)胞產(chǎn)生的，
在患有CML的患者中，這種蛋白質(zhì)被認(rèn)為是致癌白細(xì)胞過度增殖的一個(gè)重要因素。
在臨床試驗(yàn)中，使用Tasigna治療后，42%的對格列衛(wèi)耐藥的慢性期費(fèi)城染色體陽性（Ph+）CML患者會出現(xiàn)異常染色體減少或者消失的情況；而在處于加速期的患者
中，也有31%的患者能夠獲得同樣的效果。
基于一項(xiàng)關(guān)鍵的II期臨床研究設(shè)計(jì)評價(jià)尼羅替尼口服制劑對抗甲磺酸伊馬替尼或以其治療明顯出現(xiàn)毒性緩慢期和加速期Ph+CML患者的臨床試驗(yàn)所產(chǎn)生的積極結(jié)果:有
效率高、耐受性好、安全性可管理。瑞士在全世界范圍內(nèi)首次批準(zhǔn)諾華公司的強(qiáng)效和新穎的靶向治療藥尼羅替尼口服片劑(商品名：Tasigna)上市，用于治療對甲磺
酸伊馬替尼(商品名：Glivec)治療無效或不能耐受威脅生命的血癌慢性粒細(xì)胞白血病(CML)。劑量規(guī)格：尼羅替尼300mg/片，400mg/片。
甲磺酸伊馬替尼是一種對血小板源性生長因子（PDGF）受體蛋白激酶具
有抑制作用的新一代靶向性抗癌藥，是所有抗腫瘤藥中效果最好的一種，對新診斷慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）治療的有效率超過94％，并且有76％的病人可以得到
細(xì)胞學(xué)的緩解，主要適應(yīng)癥如下：
1，治療新診斷的費(fèi)城染色體陽性（Ph＋）的處于慢性期的成人慢性粒細(xì)胞性白血病。
2，治療費(fèi)城染色體陽性的處于急變期和加速期的慢性粒細(xì)胞性白血病。
3，治療已經(jīng)用干擾素治療過的處于慢性期的慢性粒細(xì)胞性白血病。
4，治療骨髓抑制后復(fù)發(fā)或者用干擾素治療無效的小兒慢性粒細(xì)胞性白血病。
5，治療KIT(CD117)陽性的不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的惡性胃腸道間質(zhì)瘤。
對438例患者進(jìn)行了尼羅替尼口服制劑的安全性研究。最常見的3級或4級不良反應(yīng)主要是血液學(xué)方面，如中性白細(xì)胞減少和血小板減少。肝功能測試可見膽紅素、酯
酶和血糖升高，常為暫時(shí)性和過后可恢復(fù)。這些病例易處理，極少導(dǎo)致停藥。胰腺炎＜1％。非血液學(xué)藥物引起的常見不良反應(yīng)為藥疹、瘙癢、惡心、乏力、頭痛、
便秘和腹瀉，嚴(yán)重程度通常為輕至中度。
Nilotinib (AMN-107)是一種特異性BCR-ABL抑制劑，在小鼠骨髓祖細(xì)胞中IC50低于30 nM。Nilotinib (AMN-107)可通過激活A(yù)MPK來誘導(dǎo)自噬。
| Target | Value |
Bcr-Abl
(Murine myeloid progenitor cells)
|
<30 nM
|
Nilotinib 作用于激活的HSCs，抑制增殖，遷移，和肌動(dòng)蛋白形成,及 α-SMA和膠原的表達(dá)。Nilotinib 誘導(dǎo)HSCs凋亡,與bcl-2 表達(dá)降低相關(guān)，且提高p53 表達(dá), PARP分裂,以及提高 PPARγ 和TRAIL-R表達(dá)。Nilotinib 也誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，伴隨著p27 的表達(dá)和cyclin D1的下調(diào)提高。Nilotinib 不僅抑制PDGFR的激活,也 通過Src抑制TGFRII。Nilotinib 顯著抑制PDGF和 TGFβ刺激的ERK 和Akt磷酸化。而且, Nilotinib作用于人HSCs，抑制PDGF和TGFβ-激活的Abl磷酸化形式。 Nilotinib抑制最抗 Imatinib的BCR-ABL突變，除了T315I。 Nilotinib 抑制PDGF-DD調(diào)節(jié)的 ERK1/2激活,基本的和PDGF-DD調(diào)節(jié)的 PDGFR-β和AKT激活，及schwannoma細(xì)胞增殖。 Nilotinib 比Imatinib更有效,發(fā)揮其最大抑制效果時(shí)的濃度比穩(wěn)態(tài)血漿水平還低。 Nilotinib也顯著降低TGF-β1和血小板衍生的生長因子(PDGF)基因表達(dá)水平。Nilotinib處理也顯著抑制PDGF誘導(dǎo)的肺纖維細(xì)胞增殖。
Nilotinib 作用于CCl
4
和BDL誘導(dǎo)的纖維化，降低膠原沉積和α-SMA表達(dá)。 Nilotinib 可以誘導(dǎo)HSC發(fā)生凋亡，與bcl-2的下調(diào)相關(guān)。 Nilotinib輕肺損傷和纖維化程度。Nilotinib 療法在第14天和21天，顯著降低羥脯氨酸水平 ,伴隨著轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1和 PDGFR-β表達(dá)水平降低。
尼羅替尼
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品