維拉帕米性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
維拉帕米屬Ⅳ類(lèi)抗心律失常藥，為鈣離子通道阻滯劑，主要用于抗心律失常和抗心絞痛。適用于治療變異型、不穩(wěn)定性、慢性穩(wěn)定性心絞痛?？捎糜谥委熜穆墒С?，與地高辛合用控制慢性心房顫動(dòng)和(或)撲動(dòng)時(shí)的心室率，預(yù)防陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的反復(fù)發(fā)作。亦用于原發(fā)性高血壓病的治療。
(1) 維拉帕米為鈣通道阻滯藥，通過(guò)調(diào)節(jié)心肌傳導(dǎo)細(xì)胞、心肌收縮細(xì)胞以及動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子內(nèi)流，發(fā)揮其藥理作用，但不改變血清鈣濃度。
(2) 擴(kuò)張心臟正常部位和缺血部位的冠狀動(dòng)脈主干和小動(dòng)脈，拮抗自發(fā)的或麥角新堿誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠狀動(dòng)脈痙攣患者心肌氧的遞送，解除和預(yù)防冠狀動(dòng)脈痙攣；減少總外周阻力，降低心肌耗氧量。
(3) 減少鈣離子內(nèi)流，延長(zhǎng)房室結(jié)的有效不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)，可降低慢性心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)患者的心室率；減少陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作的頻率。通常不 影響正常的竇性心率，但可導(dǎo)致病竇綜合征患者竇性停搏或竇房阻滯；維拉帕米不改變正常心房的動(dòng)作電位或室內(nèi)傳導(dǎo)時(shí)間，但它降低被抑制的心房纖維去極化 的振幅、速度以及傳導(dǎo)速度，可能縮短附加旁路通道的前向有效不應(yīng)期，加速房室旁路合并心房撲動(dòng)或心房顫動(dòng)患者的心室率，甚至可誘發(fā)心室顫動(dòng)。
(4) 通過(guò)降低血管阻力產(chǎn)生降低血壓作用，一般不引起直立性低血壓或反射性心動(dòng)過(guò)速。
(5) 減輕后負(fù)荷，抑制心肌收縮，可改善左室舒張功能。在心肌等長(zhǎng)或動(dòng)力性運(yùn)動(dòng)中，維拉帕米不改變心室功能正常患者的心臟收縮功能。對(duì)器質(zhì)性心臟疾病的患者，本品的負(fù)性肌力作用可被降低后負(fù)荷的作用抵消，心臟指數(shù)無(wú)下降，但在嚴(yán)重左室功能不全的患者(例如，肺楔壓>20mmHg或射血分?jǐn)?shù)<30%)，或服用β受 體阻滯藥或其他心肌抑制藥物的患者，可能出現(xiàn)心功能惡化。
口服后90%以上被吸收，但有首關(guān)效應(yīng)，生物利用度僅為20%～35%。單劑口服后達(dá)峰時(shí)間為1～2h，作用持續(xù)6～8h。平均半衰期(t1/2)為2.8～7.4h，在增量期可能延長(zhǎng)。長(zhǎng)期口服或老年患者的t1/2可能延長(zhǎng)。本品大部分在肝臟代謝，主要代謝物去甲維拉帕米的心血管活性是維拉帕米的20%，可達(dá)到與維拉帕米基本相同的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。口服后5日內(nèi)大約70%由尿中排泄，其中3%～4%為原形，≥16%由糞便清除。肝功能不全患者代謝延遲，t1/2延長(zhǎng)至14～16h，血漿清除率降低至肝功能正常人的30%。
靜注后2min(1～5min)開(kāi)始發(fā)揮抗心律失常作用，2～5min達(dá)最大作用，作用持續(xù)約2h。血流動(dòng)力學(xué)作用3～5min后開(kāi)始，持續(xù)10～20min。
本信息由Chemicalbook曉楠編輯（2015-08-05）。
(1) 口服可用于：①心絞痛：變異型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性穩(wěn)定型心絞痛；②心律失常：與地高辛合用控制慢性心房顫動(dòng)和(或)心房撲動(dòng)時(shí)的心室率，預(yù)防陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的反復(fù)發(fā)作；③原發(fā)性高血壓(多用緩釋制劑)。
(2) 靜脈給藥可用于：快速陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的轉(zhuǎn)復(fù)，應(yīng)用維拉帕米之前應(yīng)首選抑制迷走神經(jīng)的方法治療。心房撲動(dòng)或心房顫動(dòng)心室率的暫時(shí)控制，心房撲動(dòng)或心房顫動(dòng)合并房室旁路通道(預(yù)激綜合征和LGL綜合征)時(shí)除外。
(1) 環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、丙卡巴肼、潑尼松(強(qiáng)的松)、長(zhǎng)春地辛、多柔比星、順鉑等細(xì)胞毒性藥物減少維拉帕米的吸收。
(2) 苯巴比妥、乙內(nèi)酰脲、維生素D、磺吡酮和異煙肼通過(guò)增加肝臟代謝降低維拉帕米的血漿濃度，西咪替丁可能提高維拉帕米的生物利用度。
(3) 維拉帕米抑制乙醇的消除，導(dǎo)致血中乙醇濃度增加，可能延長(zhǎng)乙醇的毒性作用。維拉帕米可增加卡馬西平、環(huán)孢素、多柔比星、茶堿的血藥濃度。長(zhǎng)期服用維拉帕米，使地高辛血藥濃度增加50%～75%。維拉帕米明顯影響肝硬化患者地高辛的藥動(dòng)學(xué)，使地高辛的總清除率和腎外清除率分別減少27%和29%。因此，服用維拉帕米時(shí)，需減少地高辛和洋地黃的劑量。
(4) 與阿司匹林合用，出血時(shí)間較單獨(dú)使用阿司匹林時(shí)延長(zhǎng)。與β受體阻滯藥聯(lián)合使用，可增強(qiáng)對(duì)房室傳導(dǎo)的抑制作用。與胺碘酮合用可能增加心臟毒性。 與氟卡尼合用，可使負(fù)性肌力作用疊加，房室傳導(dǎo)延長(zhǎng)。與丙吡胺合用可進(jìn)一步延緩傳導(dǎo)，抑制心臟，應(yīng)避免合用。
(5) 與血管擴(kuò)張藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、利尿藥等抗高血壓藥合用時(shí)，降壓作用疊加，應(yīng)加以監(jiān)測(cè)。有報(bào)道維拉帕米可增加患者對(duì)鋰的敏感性(神經(jīng)毒性)。
圖1為維拉帕米配伍表。
(1) 常見(jiàn)便秘。
(2) 偶見(jiàn)惡心、頭暈、頭痛、面部潮紅、疲乏、神經(jīng)衰弱、足踝水腫、皮膚瘙癢、紅斑、皮疹，血管性水腫。
(3) 罕見(jiàn)過(guò)敏、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、感覺(jué)異常；長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)齒齦增生，男性乳腺發(fā)育。
(4) 靜脈給藥期間可發(fā)生癲癇、精神抑郁、嗜睡、旋轉(zhuǎn)性眼球震顫、出汗。
(5) 靜脈或大劑量給藥可能出現(xiàn)低血壓，心力衰竭，心動(dòng)過(guò)緩，心臟傳導(dǎo)阻滯，心臟停搏。
(6) 罕見(jiàn)超敏病人發(fā)生支氣管或喉部痙攣伴瘙癢和蕁麻疹、呼吸衰竭等。
關(guān)于治療維拉帕米中毒的報(bào)告極少，葡萄糖酸鈣(靜脈用1～2g)可能有助于緩解維拉帕米誘發(fā)的心衰或明顯低血壓。但用鈣劑靜注之前，必須了解病人是否口服足夠洋地黃，已洋地黃化的病人靜注Ca2+劑可引起室性心動(dòng)過(guò)速(VT)而致命，但鈣劑對(duì)嚴(yán)重的房室傳導(dǎo)阻滯無(wú)效，因?yàn)橥庠葱遭}劑無(wú)助于房室傳導(dǎo)阻滯。在機(jī)制上與低血壓或負(fù)性肌力作用不同，阿托品(1mg，靜脈給藥)或異丙基腎上腺素理應(yīng)可以加速房室傳導(dǎo)。
1. 心原性休克、充血性心衰、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房節(jié)綜合征、極度心動(dòng)過(guò)緩、重度低血壓患者禁用。肝腎功能損害、低血壓、支氣管哮喘患者慎用。
2. 靜注時(shí)可引起心律失常，要特別注意，應(yīng)在心電圖觀(guān)察下進(jìn)行。
3. 本品中毒治療時(shí)，可用硫酸阿托品、葡萄糖酸鈣、異丙基腎上腺素靜脈給藥，同時(shí)以心臟復(fù)蘇和人工呼吸等維持。
化學(xué)性質(zhì)
粘稠的淡黃色油狀液體。沸點(diǎn)243-246℃（1.3Pa），折光率（nD25）1.5448。溶于苯、醚，易溶于低級(jí)醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿，難溶于已烷，不溶于水。其鹽酸鹽（[152-11-4]）為白色至類(lèi)白色結(jié)晶性粉末。熔點(diǎn)138.5-140.5℃（分解）。易溶于甲醇、二甲基甲酰胺，溶于乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯，不溶于氯仿。無(wú)臭，味苦。
用途
選擇性冠脈擴(kuò)張劑。主要用于陣發(fā)性室外上性心動(dòng)過(guò)速，對(duì)心房纖顫或心房撲動(dòng)僅能減慢心室率，僅有少數(shù)轉(zhuǎn)為竇性心率，也用于心絞痛、高血壓和肥厚型梗塞性心肌病。
生產(chǎn)方法
二甲氧基苯乙腈與溴異丙烷進(jìn)行烴化反應(yīng)后，與1，3-氯溴丙烷進(jìn)行氯丙基化反應(yīng)，然后與3，4-二甲氧基苯乙胺縮合制成維拉帕米。
維拉帕米
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品