依匹哌唑性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
依匹唑派是由由丹麥靈北制藥和日本大冢公司共同研發(fā)的首個(gè)多巴胺D2、5-HT1A受體激動(dòng)劑以及5-HT2A受體拮抗劑化合物。與阿立哌唑相比，依匹唑派與5-HT受體的親和力增加，對D2受體的活性有所降低，耐受性表現(xiàn)更好，靜坐不能的副反應(yīng)發(fā)生率更低，在精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知功能方面的療效有更好的趨勢，用于抑郁癥的輔助治療時(shí)，起效快。
依匹唑派可用于重度抑郁癥，精神分裂癥輔助治療的用藥。
將水(20L)、碳酸鉀(1.84kg)、1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪鹽酸鹽(3.12kg)和乙醇(8L)混合，在50℃下攪拌。向混合物中加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(2.80kg)，并在回流下攪拌九小時(shí)。在常壓下濃縮溶劑(8L)后，在90℃下攪拌混合物一小時(shí)，之后冷卻至9℃。離心析出的晶體，隨后用水(8L)和乙醇(6L)連續(xù)洗滌。分離的晶體在60℃下干燥，得到粗制品。
將粗制品(4.82kg)和乙醇(96L)在反應(yīng)器中混合，并向所述反應(yīng)器中加入乙酸(4.8L)。將混合物在回流下攪拌一小時(shí)，以溶解所述粗制品。在加入鹽酸(1.29kg)后，將混合物冷卻至10℃。將混合物再次加熱，回流一小時(shí)，并冷卻至7℃。將析出的晶體離心分離并用乙醇(4.8L)洗滌。分離的晶體在60℃下干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的鹽酸鹽(5.09kg)。將所得的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的鹽酸鹽(5.00kg)、乙醇(45L)和水(30L)在反應(yīng)器中混合。將混合物在回流下攪拌，以使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的鹽酸鹽溶解。向其中加入活性炭(500g)和水(5L)，在回流下進(jìn)行30分鐘活性炭處理。進(jìn)行熱過濾后，在回流下攪拌濾液的同時(shí)，向反應(yīng)器中流入包含有溶于水(1.5L)的氫氧化鈉(511g)的溶液。在回流下攪拌30分鐘后，向其中加入水(10L)并將混合物冷卻至大約40℃。將析出的晶體離心分離并用水(125L)洗滌。分離的晶體在80℃下干燥，得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，即依匹唑派(3.76kg)。精制收率78%。
2015年7月10日，美國FDA批準(zhǔn)了日本大冢公司的精神分裂和抑郁癥新分子實(shí)體藥物依匹唑派（Brexpiprazole）,商品名為Rexulti。依匹唑派口服制劑是一種非典型抗精神病藥，目前具體作用機(jī)制不詳，專家分析有可能通過部分激活五羥色胺5-HTIA受體和多巴胺D2受體、阻斷五羥色胺5-HT2A受體而發(fā)揮作用。依匹唑派作為一種輔助藥物可用于重度抑郁癥成人患者的治療；也可以用于精神分裂癥成人患者的治療。
Brexpiprazole (OPC-34712)是一種新型的多巴胺受體D2和5-羥色胺1A受體的部分激動(dòng)劑，同時(shí)也是5-羥色胺2A受體和去甲腎上腺素alpha1B、alpha2C受體的拮抗劑。其對D2L, 5-HT1A, 5-HT2A, α1B受體和 α2C受體的Ki值分別為 0.3, 0.12, 0.47, 0.17 和 0.59 nM。
| Target | Value |
5-HT1A
(Cell-free assay)
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0.12 nM(Ki)
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human noradrenergic α1B
(Cell-free assay)
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0.17 nM(Ki)
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Dopamine D2L
(Cell-free assay)
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0.3 nM(Ki)
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5-HT2A receptors
(Cell-free assay)
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0.47 nM(Ki)
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α2C receptors
(Cell-free assay)
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0.59 nM(Ki)
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Brexpiprazole是一種有效的人5-羥色胺 5-HT1A(Ki=0.12 nM)和多巴胺受體D2L(Ki=0.3 nM)的部分激活劑。還是5-HT2A受體的拮抗劑(Ki=0.47 nM)。它對人去甲腎上腺素受體α1B(Ki=0.17 nM)和α2C(Ki=0.59 nM)也有拮抗活性。此外，Brexpiprazole對人D3、5-HT2B、5-HT7、α1A和α1D腎上腺素能受體具有中等親和力。在PC12細(xì)胞中，它能增強(qiáng)NGF引起的神經(jīng)突增生、增強(qiáng)fluoxetine對神經(jīng)突增生的作用。
Brexpiprazole在小鼠中通過5-HT1A受體，可改善由PCP-191引起的認(rèn)知障礙。
依匹哌唑
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