頭孢克肟性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
頭孢克肟又稱為氨噻肟烯頭孢菌素、世伏素、世福素，屬于第三代口服頭孢菌素類抗生素，抗菌譜廣，對于一些革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都有一定的抗菌作用。其機制主要是通過抑制細菌細胞壁的合成，可以發(fā)揮殺菌作用。而分散片是指在水中可迅速崩解均勻分散的片劑，具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特點。因此頭孢克肟分散片比膠囊和片劑型的頭孢克肟吸收較快。
臨床上用于治療由鏈球菌屬（腸球菌除外）、肺炎鏈球菌、淋球菌、大腸桿菌、卡他布蘭漢球菌、沙雷桿菌、枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬及流感桿菌等引起的細菌感染性疾病，適應(yīng)癥如下：
1，呼吸系統(tǒng)感染，如肺炎、扁桃體炎、咽炎、支氣管擴張癥（感染時）、慢性呼吸系統(tǒng)感染疾病的繼發(fā)感染、急慢性支氣管炎等。
2，泌尿、生殖道感染。如淋球菌性尿道炎、宮頸炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋病等。
3，腹內(nèi)感染(包括膽囊炎、膽管炎、腹膜炎)。
4，猩紅熱、中耳炎、副鼻竇炎等。
頭孢克肟抗菌作用機制與其它第三代頭孢菌素相似，通過與一或多個青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)相結(jié)合，抑制細菌分裂細胞的細胞壁合成。PBPs位于細菌細胞質(zhì)膜上，可能是細菌細胞壁合成末期的催化酶。本品的作用結(jié)果是使細菌形成對滲透壓不穩(wěn)定的缺陷細胞壁，從而起抗菌作用。不同的菌株有各自獨特的PBPs。頭孢克肟對不同PBPs的親和力不同是影響其抗菌譜活性的主要因素。
1、與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用時對某些敏感菌株有協(xié)同抗菌作用。
2、有報道阿司匹林可能升高頭孢克肟的血藥濃度。
3、與氨基糖苷類或其它頭孢菌素合用會增加腎毒性。
4、與呋塞米等強利尿劑合用可增強腎毒性。
5、與氯霉素間可能有相互拮抗作用。
6、丙磺舒能延長頭孢克肟的排泄和升高血藥濃度。
1.交叉過敏：患者對一種頭孢菌素或頭霉素(cephamycin)過敏者對其它頭孢菌素或頭霉素也可能過敏。對青霉素類、青霉素衍生物或青霉胺過敏者也可能對頭孢菌素或頭霉素過敏。
2.禁忌癥：對本品及其它頭孢菌素類藥物過敏的患者禁用。
3.慎用：
(1) 對青霉素類抗生素過敏的患者慎用。
(2) 孕婦、哺乳期婦女、早產(chǎn)兒和新生兒慎用。
(3) 嚴重肝、腎功能障礙者慎用。
(4) 高度過敏性體質(zhì)慎用。
(5) 高齡、體弱患者慎用。
4.對診斷的影響：
(1) 用硫酸銅法進行尿糖測定時可出現(xiàn)假陽性。
(2) 直接抗人球蛋白試驗(Coomb's試驗)呈陽性反應(yīng)。
(3) 少數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)堿性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清肌酐和血尿素氮升高。
5.必需使用的時候的監(jiān)測項目：
(1) 長期用藥時應(yīng)定期檢查肝、腎功能及血、尿常規(guī)。
(2) 有肝、腎功能損害患者使用頭孢克肟時應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測。
化學性質(zhì)
白色或淺黃色結(jié)晶性粉末，無臭或略有異臭。易溶于甲醇或二甲亞砜，微溶于丙酮，幾不溶于乙醇、己烷、乙酸乙酯或水。急性毒性峨。小鼠，大鼠(mg/kg)：全部＞10000口服；5000，7000靜脈注射。
(Z)-頭孢克肟二鈉(Cefixime Disodium)：C16H13N5O7S2Na2。熔點＞250℃。
(E)-頭孢克肟三水合物：C16H15N5O7S2?3H2O。淡黃色固體，熔點218～225℃(分解)。
用途
頭孢類抗菌素藥。
用途
為頭孢類抗菌素
用途
第三代口服頭孢菌素類廣譜抗生素，對鏈球菌屬等革蘭陽性菌、淋球菌、流感桿菌等革蘭陰性菌，以及對頭孢克羅、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐耐藥的大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌等有較強的抗菌作用，并對各種細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。長效、高效，可每天一次給藥。臨床用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿道感染、膽道感染等。
生產(chǎn)方法
方法1：以7-ACA為原料。
7-ACA(18.7g，67mmol)懸浮于120ml水和120ml甲醇的混合溶液中，在-20℃下滴加氫氧化鈉(5.5g，142mmo1)溶18ml水的溶液，在-10～-20℃下攪拌25min，用濃鹽酸中和至Ph：7.5。在15℃下加入水楊醛(10.7g，87.6mmo1)，然后攪拌1h。加入二苯基重氮甲烷(15.7g，80.9mmo1)在85ml乙酸乙酯的溶液，繼續(xù)攪拌1h。在反應(yīng)過程中，用1mol/L鹽酸保持反應(yīng)液的Ph值為4.0～4.5。反應(yīng)液用550ml乙酸乙酯提取，提取液用鹽水洗，減壓濃縮。剩余物用石油醚浸漬，得29.6g化合物(I)，收率78.1%，熔點97～98.5℃(分解)。化合物(I)(1.01g，2mmo1)溶于10ml二氯甲烷，在-30℃下加入五氯化磷(0.46g，2.2mmo1)和吡啶(0.176g，2.2mmo1)，在-20～-30℃下攪拌1h。將反應(yīng)液傾入冰水，分出有機層，用鹽水洗，干燥，減壓濃縮。得0.9g化合物(Ⅱ)，收率85.7%，熔點180.5～182.0℃。
化合物(Ⅱ)(4.0g，7.6mmo1)溶于10ml二甲基甲酰胺，在冷卻和攪拌下加入三苯膦(2.2g，8.4mmo1)。加畢，在室溫下攪拌2h。將反應(yīng)液傾入250ml異丙醇中，過濾收集沉淀(6.7g)。將該沉淀溶于10ml二氯甲烷和5ml水，加入17.4ml 36%甲醛水溶液。用10%碳酸鈉水溶液調(diào)至Ph=9.0。在室溫下攪拌1h后，用20ml二氯甲烷提取。提取液用鹽水洗，干燥，減壓濃縮。得3.0g化合物(Ⅲ)，收率78.9%，熔點180.5～182℃(分解)。
化合物(Ⅲ)(18.96g，38.2mmo1)溶于135ml乙酸乙酯和34ml乙醇的混合液中，在室溫下加入5.7ml濃鹽酸，攪拌1.5h。過濾收集沉淀，用乙酸乙酯洗，干燥。得11。32g化合物(Ⅳ)，收率69%，熔點172～173℃(分解)。
在-5～0℃和攪拌下，往二甲基甲酰胺(3.66g，50.1mmo1)和80ml四氫呋喃中，滴加三氯氧磷(7.7g，50.1mmo1)，攪拌30min得到Vismeier試劑。在冰浴冷卻下，加入化合物(V)(13.8g，41.8mmo1)，再攪拌1h得到化合物(V)的活性溶液。在-20℃下，將該溶液加到化合物(Ⅳ)(15g，34.9mmo1)和N-(三甲基硅基)乙酰胺(MSA)(32g，244mo1)在150ml乙酸乙酯的溶液中，繼續(xù)攪拌30min。加入乙酸乙酯和水，分出有機層，用5%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗，干燥。減壓濃縮，剩余物用異丙醇浸漬，得23.1g化合物(Ⅵ)，收率97.5％
化合物(Ⅵ)(19.0g，28.0mmo1)溶于380ml甲醇，在室溫下加入濃鹽酸(11.6g，112mmo1)，攪拌1h。用5%碳酸氫鈉水溶液中和，減壓濃縮。剩余物溶于乙酸乙酯后，用鹽水洗，干燥。減壓濃縮，剩余物用異丙醇浸漬，得15.3g化合物(Ⅶ)，收率84.1%。
化合物(Ⅶ)(15.0g，23mmo1)溶于15ml苯甲醚，在冰浴冷卻下，加入60ml三氟乙酸。加畢，在室溫下攪拌80min。在攪拌下，將該反應(yīng)液滴加到600ml異丙醇中。過濾收集產(chǎn)生的沉淀，溶于5%碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯洗。用5%鹽酸將該水溶液調(diào)至Ph=6.0，用大孔非離子吸收樹脂(Diaion HP-20)柱層析，用水洗脫。在冷卻下，用10％鹽酸將流出液酸化至Ph=2.3。過濾收集沉淀，干燥，得3.55g頭孢克肟，收率34.1%。
方法2：以脫乙酰頭孢菌素C為原料。
脫乙酰頭孢菌素C鈉鹽(118.6g，0.3mo1)溶于1.0L水和0.6L丙酮，在10～15℃下加入苯甲酰氯(42.1g，0.3mo1)，在加入過程中，用20％碳酸鈉溶液保持反應(yīng)液的Ph值在6.5～7.5。加畢，在10～15℃下攪拌1h。減壓蒸去丙酮，剩下的水溶液用乙酸乙酯洗。往水溶液中加入300ml乙酸乙酯，加入重氮二苯甲烷(135.8g，0.75mo1)在1.0L乙酸乙酯中的溶液。用濃鹽酸調(diào)至Ph=3.5后，在室溫下攪拌1.5h。再用濃鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至Ph=2.5后，分出有機層，用鹽水洗，干燥，減壓濃縮。剩余物溶于400ml丙酮，加入4.0L異丙醚。收集沉淀，得224.8g化合物(Ⅷ)，收率92.5%。
化臺物(Ⅷ)(100g，0.123mo1)溶于600ml二氯甲烷，在-30℃下加入五氯化磷(25.6g，0.123mo1)，再加入吡啶(9.8g，0.123mo1)。在-20～10℃下攪拌1h后，將反應(yīng)液傾入500ml二氯甲烷和300ml水的混合液中。分出二氯甲烷層，用鹽水洗，干燥，減壓l濃縮。剩余物用異丙醚浸漬，得114.5g粉末狀的化合物(Ⅸ)，收率98%。
化合物(Ⅸ)(102g，0.123mo1)溶于300ml二甲基甲酰胺，在35℃下加入碘化鈉(18.4g，0.123mo1)，攪拌30min。加入三苯膦(48.5g，0.185mo1)，在35～38℃下攪拌1h。減壓濃縮至剩2/3體積后，將其滴加到5.0L異丙醇中。過濾收集沉淀，用異丙醚洗，干燥。減壓濃縮，剩余的固體約123.5g溶于1.0L二氯甲烷，在25℃下加入300ml 36%甲醛，攪拌2h，并用20%碳酸鈉保持Ph值為9.0。反應(yīng)結(jié)束后，用10%鹽酸調(diào)至Ph=5.0。分出有機層，用鹽水洗，減壓蒸發(fā)。剩余物用乙酸乙酯浸漬，得63.5g粉狀末的化合物(X)，收率75.8%。
在5℃下，往五氯化磷(15.5g，74.4mmo1)在200ml二氯甲烷的溶液中，加入吡啶(5.9g，74.4mmo1)，攪拌20min。在5℃下加入化合物(X)，攪拌2h，冷至-40℃，一次性加入同樣冷至-40℃的120ml甲醇。反應(yīng)液在1h內(nèi)緩慢升至20℃。反應(yīng)液減壓濃縮，剩余物用300ml乙酸乙酯和50ml水浸漬。過濾收集沉淀，用50ml異丙醇洗2次，再用50ml異丙醚洗。得8.4g結(jié)晶狀的化合物(Ⅳ)，收率79.0%。
化合物(Ⅳ)再和方法1一樣反應(yīng)得到頭孢克肟。
頭孢克肟
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