卡格列凈性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
坎格列凈（卡格列凈）Canagliflozin是一種SGLT2抑制劑藥物，能通過將葡萄糖分解后通過腎臟排出體外的方式來降低血糖，除了良好的血糖控制，坎格列凈（卡格列凈）Canagliflozin最引人矚目的是減肥作用及很少的低血糖事件，具有廣闊前景。
2012年6月9日，根據(jù)2項III期臨床試驗結(jié)果，在降低血糖方面，強生（JNJ）實驗性2型糖尿病藥物canagliflozin優(yōu)于默沙東Januvia及另一種老藥格列美脲。同時，canagliflozin減肥作用更顯著；而與格列美脲相比，canagliflozin引發(fā)的低血糖事件遠少的多。
2013年1月11日，強生旗下的楊森制藥公司10日宣布，其糖尿病藥物canagliflozin（商品名 INVOKANA?）獲得FDA專家委員會10：5投票推薦批準，用于治療成人2型糖尿病。
2013年3月29日，美國食品藥品管理局(FDA)批準坎格列凈（卡格列凈）Canagliflozin (商品名Invokana, 強生旗下楊森制藥公司)，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。
2013年11月25日，強生（JNJ）旗下楊森（Janssen）宣布，糖尿病新藥INVOKANA（canagliflozin）獲歐盟委員會（EC）批準，用于2型糖尿病成人患者的治療，以改善血糖控制。
2014年9月，坎格列凈（卡格列凈，Canagliflozin）獲得了歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）建議批準的積極建議。此外，坎格列凈（卡格列凈，Canagliflozin）已于今年3月獲FDA批準，并于近期獲得了澳大利亞的批準。
坎格列凈（Canagliflozin）為日服一次的口服糖尿病藥物，屬于選擇性納葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2（sodium glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制劑的一類新藥，通過阻斷腎臟對血糖的重吸收及增加尿液中血糖的排泄，來降低機體血糖水平。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的腎臟能夠重吸收大量的葡萄糖進入血液，這可能會推高血糖水平。
坎格列凈（卡格列凈，Canagliflozin）是強生公司最有前途的藥物候選者之一。該公司旗下楊森部門具有該藥在北美、南美、歐洲、中東、非洲、澳大利亞、新西蘭及一些亞洲國家的銷售權(quán)。
卡格列凈為由田邊三菱制藥公司和強生公司聯(lián)合開發(fā)的首個獲得美國FDA批準的SGLT2抑制劑類藥物，以2型鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT2)為靶標的口服降血糖藥。SGLT-2抑制劑用于2型糖尿病的治療具有良好的前景。通過已有的臨床試驗證實了該藥的有效性和安全性。其單用或與二甲雙胍、磺脲類藥物聯(lián)合使用，可以顯 著降低2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖，不良反應發(fā)生率與安慰劑相似，低血糖風險較低，可顯著減輕體量。
SGLT-2的作用靶位和機制與現(xiàn)有的口服降糖藥和抗糖尿病藥有所不同，創(chuàng)造性開辟了降糖新路徑。其作用機制不依賴胰島β細胞，故藥效不受胰島β細胞功能的影響。并且因其作用機制不依賴于胰島素，在2型糖尿病的任何階段均可能被應用。
卡格列凈（canagliflozin）是FDA批準的首個SGLT2抑制劑，用于治療成年患者的II型糖尿病。SGLT一種葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2，分別分布于小腸粘膜和腎小管，能夠?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)運進血液?？ǜ窳袃裟芤种芐LCT2，使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。由于葡萄糖經(jīng)腎臟排入尿液，伴隨有腎功能損害、癥狀性低血壓、真菌感染等副作用。9項涉及10285名患者的臨床試驗證明了Invokana的安全性和有效性，既可以單用也可以聯(lián)合其他降血糖藥物。在一項為期26周的雙盲對照試驗中，584名II型糖尿病患者被分成三組，即100mg卡格列凈組、300mg 卡格列凈組和安慰劑組，相比于安慰劑，100mg卡格列凈組平均額外降低HbA1c 0.91%，300mg卡格列凈組平均額外降低HbA1c 1.16%。
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坎格列凈于2013年在美國上市，在國內(nèi)外申請了專利，如下：
（1）化合物專利：US2005233988 發(fā)明名稱：新穎化合物 目前狀態(tài)：審中實審，已進入復審程序 申請?zhí)枺?00480022007.8 申請日：2004-07-30 申請人：日本三菱制藥株式會社 摘要：一種新穎的化合物及醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，有降低血糖的效果。
（2）晶型專利：WO2008069327A1；發(fā)明名稱：結(jié)晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物 申請?zhí)枺?01210091038.5 申請日：2007-12-03 申請人：日本三菱制藥株式會社 目前狀態(tài)：審中實審 摘要：一種新穎的結(jié)晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，并具有有利的特性，特征在于其X-射線粉末衍射圖譜和/或其紅外線圖譜。
（3）工藝專利：WO2009035969A1；發(fā)明名稱：可用作SGLT抑制劑的化合物的制備方法 申請?zhí)枺?200880106239.X 申請日：2008-09-09 申請人：詹森藥業(yè)有限公司 田邊三菱制藥株式會社 目前狀態(tài)：有權(quán)摘要：用于制備對存在于腸或腎內(nèi)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。
Canagliflozin (TA 7284, JNJ 28431754)是一種高效的，選擇性SGLT2抑制劑，作用于hSGLT2，無細胞試驗中IC50為2.2 nM，比作用于hSGLT1選擇性高413倍。
| Target | Value |
mSGLT2
(Cell-free assay)
|
2 nM
|
rSGLT2
(Cell-free assay)
|
3.7 nM
|
hSGLT2
(Cell-free assay)
|
4.4 nM
|
Canagliflozin 是新型C-葡萄糖苷，具有噻吩環(huán)。Canagliflozin 抑制 Na
Canagliflozin 處理高脂肪飼料飼喂的KK(HF-KK)小鼠，具有顯著的抗高血糖效果。Canagliflozin 按30 mg/kg劑量口服處理給藥雄性SD大鼠，誘導葡萄糖外排，處理24小時，每 200 g 體重外排3,696 mg 糖。藥代動力學研究顯示Canagliflozin 口服處理藥效更高。Canagliflozin 按3和 10 mg/kg劑量分別靜脈注射和口服處理給藥雄性SD 大鼠, 測定AUC
0?inf
, po, t
1/2
和生物有效性分別為 35,980 ng·h/mL, 5.2 小時,和 85%。Canagliflozin口服處理，抑制腎小管中的SGLT2，很可能是因為持續(xù)抑制葡萄糖的重吸收。廣泛的UGE可反映 Canagliflozin 在體內(nèi)優(yōu)秀的藥代動力學特性，及對SGLT2的高效抑制。由于大部分過濾的葡糖糖在腎小管中被SGLT2 重吸收，所以新型化合物將是很有效的抗糖尿病試劑。Canagliflozin 按3 mg/kg 劑量單獨口服處理高糖高脂肪飼料喂養(yǎng)的KK(HF-KK)小鼠，顯著降低血糖水平，不影響食物吸收。處理6個小時，與對照組相比，血糖水平降低48%。相反, Canagliflozin作用于正常血糖小鼠，只輕微影響血糖水平。因此, Canagliflozin 在治療T2DM時可控制高血糖，也降低低血糖風險。
卡格列凈
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