50-85-1

77-78-1

81245-24-1

1. 在1升三頸圓底燒瓶（配備滴液漏斗、冷凝器和磁力攪拌棒）中加入4-甲基水楊酸（50克，0.33摩爾）、K2CO3（91.1克，0.66摩爾，2當(dāng)量）和無(wú)水丙酮。將混合物加熱回流，同時(shí)滴加硫酸二甲酯（112.3克，0.891摩爾，2.7當(dāng)量）。反應(yīng)混合物回流約14小時(shí)（通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成）。過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽，減壓蒸發(fā)THF濾液，得到黃色油狀物。 2. 將殘余物溶于400毫升甲醇和濃NH4OH（115毫升）的混合溶液中。室溫下攪拌30分鐘。蒸餾除去甲醇，殘余物用水（500毫升）稀釋?zhuān)蜖町a(chǎn)物用乙醚（3×300毫升）萃取。合并有機(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥，減壓除去乙醚，得到純的2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（57克，96%收率），為黃色油狀物。 3. 在干燥的2升三頸圓底燒瓶（配備氬氣入口、溫度計(jì)、磁力攪拌棒和隔膜）中加入THF（220毫升）和二異丙胺（54.6毫升，0.39摩爾，1.2當(dāng)量）。將混合物冷卻至-50℃，通過(guò)套管緩慢加入2.5M n-BuLi（156毫升，0.39摩爾，1.2當(dāng)量）溶液。-50℃下攪拌30分鐘后，將生成的LDA溶液冷卻至-78℃，加入HMPA（67.8毫升，0.39摩爾，1.2當(dāng)量），隨后加入2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（57克，0.32摩爾）的THF（220毫升）溶液，保持溫度在-78℃。反應(yīng)混合物在-78℃下再攪拌2小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移至含有100克干冰和THF（200毫升）的燒瓶中。-78℃下攪拌30分鐘后，緩慢升溫至室溫，倒入水（1.5升）中。分離有機(jī)層，水層用乙醚（3×1升）進(jìn)一步萃取。水層用10% H2SO4（150毫升）酸化，反應(yīng)產(chǎn)物用CH2Cl2（3×1.5升）萃取。合并有機(jī)萃取物，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜（洗脫液：EtOAc:己烷 3:7）純化，再用CH2Cl2:己烷 1:1重結(jié)晶，得到純的4-羧甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（38.8克，54.7%收率）。 4. 將4-羧甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（12.7克，0.0567摩爾）溶解于冰醋酸（100毫升）中，通過(guò)注射器逐滴加入溴（3.2毫升，0.0624摩爾，1.1當(dāng)量），保持內(nèi)溫在室溫。攪拌4小時(shí)后，蒸發(fā)除去AcOH，橙色油狀物與甲苯共蒸發(fā)兩次，得到橙色固體。用CH2Cl2研磨該物質(zhì)，過(guò)濾除去部分沉淀產(chǎn)物。將濾液中的剩余產(chǎn)物濃縮，上硅膠柱，用含1% AcOH的EtOAc:己烷（6:4）洗脫。通過(guò)第二次色譜進(jìn)一步純化，并從EtOAc:己烷中重結(jié)晶，得到純的5-溴-4-羧甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（總量9克，52%收率），為白色固體。

參考文獻(xiàn)：

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